Первичный иммунодефицит что это такое


Первичные иммунодефициты

Первичные иммунодефициты – группа патологических состояний преимущественно врожденного характера, при которых наблюдается нарушение работы определенных звеньев иммунитета. Симптомы варьируются, зависят от типа заболевания, в основном наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным и вирусным агентам. Диагностика патологии производится посредством лабораторных методов исследования, молекулярно-генетического анализа (при наследственных формах), изучения анамнеза больного. Лечение включает в себя заместительную терапию, трансплантацию костного мозга, мероприятия по борьбе с инфекциями. Некоторые формы иммунодефицитов являются неизлечимыми.

Первичные иммунодефициты стали активно изучаться с 50-х годов XX века – после того, как в 1952 году американским педиатром Огденом Брутоном было описано первое состояние такого типа, получившее его имя. На настоящий момент известно свыше 25 разновидностей патологии, большая часть из них – генетически детерминированные болезни. Встречаемость разных типов иммунодефицита колеблется от 1:1 000 до 1:5 000 000. Подавляющее большинство больных – дети в возрасте младше 5 лет, слабовыраженные формы могут впервые обнаруживаться у взрослых. В отдельных случаях иммунодефицитное состояние выявляется только по результатам лабораторных анализов. Некоторые виды заболевания сочетаются с многочисленными пороками развития, обладают высокой летальностью.

Первичные иммунодефициты

Иммунодефицитные состояния первичного характера начинают формироваться на этапе внутриутробного развития под воздействием различных факторов. Нередко они сочетаются с иными пороками (дистрофиями, аномалиями тканей и органов, ферментопатиями). По этиологическому признаку выделяют три основные группы врожденных патологий иммунной системы:

  • Вследствие генетических мутаций. Подавляющее большинство заболеваний возникает из-за дефектов в генах, ответственных за развитие и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Обычно отмечается аутосомно-рецессивное или сцепленное с полом наследование. Имеется небольшая доля спонтанных и герминативных мутаций.
  • В результате тератогенного воздействия. К врожденным проблемам с иммунитетом может приводить влияние на плод токсинов различной природы. Иммунодефицит часто сопровождает пороки развития, обусловленные TORCH-инфекциями.
  • Неясной этиологии. К данной группе относят случаи, когда выявить причину слабости иммунной системы не удается. Это могут быть еще неизученные генетические аномалии, слабое или неустановленное тератогенное воздействие.

Изучение причин, патогенеза и поиск методик лечения первичных иммунодефицитов продолжается. Уже имеются указания на целую группу подобных состояний, которые не проявляют себя выраженными симптомами, но при определенных условиях могут провоцировать инфекционные осложнения.

Механизм развития недостаточности иммунитета зависит от этиологического фактора. При наиболее распространенном генетическом варианте патологии из-за мутации некоторых генов кодируемые ими белки либо не синтезируются, либо имеют дефект. В зависимости от функций протеина нарушаются процессы формирования лимфоцитов, их трансформации (в Т- или В-клетки, плазмоциты, натуральные киллеры) или выделения антител и цитокинов. Некоторые формы заболевания характеризуются снижением активности макрофагов или комплексной недостаточностью множества звеньев иммунитета. Разновидности иммунодефицита, обусловленные влиянием тератогенных факторов, чаще всего возникают из-за поражения зачатков иммунных органов – тимуса, костного мозга, лимфоидной ткани. Недоразвитие отдельных элементов иммунной системы приводит к ее дисбалансу, что проявляется ослаблением защитных сил организма. Первичный иммунодефицит любого генеза становится причиной развития частых грибковых, бактериальных или вирусных инфекций.

Количество видов первичных иммунодефицитов достаточно велико. Это объясняется сложностью иммунной системы и тесной интеграцией ее отдельных звеньев, в результате чего нарушение работы или «выключение» одной части способствует ослаблению всей защиты организма в целом. На сегодняшний день разработана сложная разветвленная классификация подобных состояний. Она состоит из пяти главных групп иммунодефицитов, каждая из которых включает несколько наиболее распространенных типов патологии. В упрощенном варианте данную классификацию можно представить следующим образом:

  1. Первичные дефициты клеточного иммунитета. Группа объединяет состояния, обусловленные недостаточной активностью или низким уровнем Т-лимфоцитов. Причиной может выступать недостаточность тимуса, ферментопатии и иные (преимущественно генетические) нарушения. Наиболее распространенными формами иммунодефицитов такого типа являются синдромы Ди Джорджи и Дункана, оротацидурия, недостаточность ферментов лимфоцитов.
  2. Первичные дефициты гуморального иммунитета. Группа состояний, при которых понижена функция преимущественно В-лимфоцитов, нарушен синтез иммуноглобулинов. Большинство форм относится к категории дисгаммаглобулинемий. Наиболее известны синдромы Брутона, Веста, дефициты IgM или транскобаламина II.
  3. Комбинированные первичные иммунодефициты. Обширная группа заболеваний с пониженной активностью как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета. По некоторым данным, этот тип включает более половины всех разновидностей иммунной недостаточности. Среди них выделяют тяжелые (синдром Гланцманна-Риникера), умеренные (болезнь Луи-Бар, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром) и минорные иммунодефициты.
  4. Первичная недостаточность фагоцитов. Генетические патологии, вызывающие пониженную активность макро- и микрофагов – моноцитов и гранулоцитов. Все заболевания этого типа разделяются на две большие группы – нейтропении и дефекты активности и хемотаксиса лейкоцитов. Примерами являются нейтропения Костмана, синдром «ленивых лейкоцитов».
  5. Дефициты белков комплемента. Группа иммунодефицитных состояний, развитие которых обусловлено мутациями генов, кодирующих компоненты комплемента. В результате нарушается образование мембраноатакующего комплекса, страдают другие функции, в которых участвуют данные белки. Это вызывает комплемент-зависимые первичные иммунодефициты, аутоиммунные состояния или наследственный ангионевротический отек.

Клиническая картина различных форм дефицита иммунитета очень разнообразна, может включать не только иммунологические нарушения, но и пороки развития, опухолевые процессы, дерматологические проблемы. Это позволяет врачам-педиатрам или иммунологам дифференцировать разные типы патологии еще на этапе физикального осмотра и базовых лабораторных исследований. Тем не менее, существуют определенные общие симптомы, схожие у заболеваний каждой группы. Их наличие указывает, какое звено или часть иммунной системы были поражены в большей степени.

При первичных дефицитах клеточного иммунитета превалируют вирусные и грибковые заболевания. Таковыми выступают частые простуды, более тяжелое, нежели в норме, протекание детских вирусных инфекций (ветряной оспы, паротита), выраженные герпетические поражения. Нередко возникает кандидоз полости рта, половых органов, велика вероятность грибковых поражений легких, ЖКТ. У лиц с недостатками клеточного звена иммунной системы повышен риск развития злокачественных новообразований – лимфом, рака различной локализации.

Ослабление гуморальной защиты организма обычно проявляется повышенной чувствительностью к бактериальным агентам. У больных развиваются пневмонии, гнойничковые поражения кожи (пиодермия), часто принимающие тяжелый характер (стафило- или стрептодермия, рожистое воспаление). При уменьшении уровня секреторного IgA поражаются преимущественно слизистые оболочки (конъюнктива глаз, поверхности ротовой и носовой полостей), а также бронхи и кишечник. Комбинированные иммунодефициты сопровождаются как вирусными, так и бактериальными осложнениями. Зачастую на первый план выступают не проявления недостатка иммунитета, а иные, более специфические симптомы – мегалобластная анемия, пороки развития, опухоли тимуса и лимфоидной ткани.

Для врожденных нейтропений и ослабления фагоцитоза гранулоцитов также характерно частое возникновение бактериальных инфекций. Нередки гнойно-воспалительные процессы с образованием абсцессов в различных органах, при отсутствии лечения возможно формирование флегмон, сепсис. Клиническая картина комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов представлена либо как снижение устойчивости организма к бактериям, либо в форме аутоиммунных поражений. Отдельный вариант комплемент-зависимого нарушения иммунитета – наследственный АНО – проявляется рецидивирующими отеками различных участков тела.

Все виды первичного иммунодефицита объединяет повышенный риск тяжелых инфекционных осложнений. Из-за ослабления защиты организма болезнетворные микробы вызывают тяжелые поражения различных органов. Чаще всего страдают легкие (пневмонии, бронхиты, бронхоэктатическая болезнь), слизистые оболочки, кожа, органы желудочно-кишечного тракта. При тяжелых вариантах заболевания именно инфекция становится причиной смерти в младенческом возрасте. К усугублению патологии могут приводить сопутствующие нарушения – мегалобластная анемия, аномалии развития сердца и сосудов, поражение селезенки и печени. Некоторые формы иммунодефицитных состояний в отдаленной перспективе могут стать причиной образования злокачественных опухолей.

В иммунологии используется огромное количество методик для определения наличия и идентификации типа первичного иммунодефицита. Чаще иммунодефицитные состояния являются врожденными, поэтому могут быть выявлены уже в первые недели и месяцы жизни ребенка. Поводом для обращения к специалисту становятся частые бактериальные или вирусные заболевания, отягощенный наследственный анамнез, наличие иных пороков развития. Разновидности слабо проявляющихся иммунодефицитов могут определяться позже, зачастую обнаруживаются случайно при проведении лабораторных исследований. Основными методами диагностики наследственных и врожденных нарушений иммунитета считаются:

  • Общий осмотр. Заподозрить наличие выраженного иммунодефицита можно еще при осмотре кожных покровов. У больных детей часто выявляют выраженные дерматомикозы, гнойничковые поражения, атрофии и эрозии слизистых оболочек. Некоторые формы также проявляются отеком подкожной жировой клетчатки.
  • Лабораторные анализы. Лейкоцитарная формула в общем анализе крови нарушается – отмечаются лейкопении, нейтропении, агранулоцитоз и другие аномалии. При некоторых разновидностях возможно увеличение уровня отдельных классов лейкоцитов. Биохимический анализ крови при первичном иммунодефиците гуморального типа подтверждает дисгаммаглобулинемию, наличие необычных метаболитов (при ферментопатиях).
  • Специфические иммунологические исследования. Для уточнения диагноза применяют ряд методик, направленных на определение активности иммунной системы. К таковым относят анализ на активированные лейкоциты, фагоцитарную активность гранулоцитов, уровень иммуноглобулинов (в целом и отдельных фракций – IgA, E, G, M). Также производят исследование уровня фракций комплемента, интерлейкинового и интерферонового статусов больного.
  • Молекулярно-генетический анализ. Наследственные разновидности первичных иммунодефицитов можно диагностировать путем секвенирования генов, мутации которых приводят к той или иной форме заболевания. Так подтверждают диагноз при синдромах Ди Джорджи, Брутона, Дункана, Вискотта-Олдрича и ряде других иммунодефицитных состояний.

Дифференциальную диагностику в первую очередь производят с приобретенными вторичными иммунодефицитами, которые могут быть вызваны радиоактивным заражением, отравлением цитотоксическими веществами, аутоиммунными и онкологическими патологиями. Особенно тяжело бывает различить причину дефицита при сглаженных формах, определяемых преимущественно у взрослых людей.

Единых для всех форм патологии принципов лечения не существует из-за различий в этиологии и патогенезе. В наиболее тяжелых случаях (синдром Гланцманна-Риникера, агранулоцитоз Костмана) любые терапевтические мероприятия носят временный характер, больные умирают из-за инфекционных осложнений. Некоторые виды первичных иммунодефицитов лечат путем трансплантации костного мозга или эмбриональной ткани тимуса. Недостаточность клеточного иммунитета можно ослабить использованием специальных колоний-стимулирующих факторов. При ферментопатиях терапию производят применением недостающих энзимов или метаболитов – например, препаратов биотина.

При дисглобулинемиях (первичном гуморального иммунодефиците) используют заместительную терапию – введение иммуноглобулинов недостающих классов. В лечении любых форм крайне важно уделять внимание устранению и профилактике инфекций. При первых признаках бактериального, вирусного или грибкового заражения больным назначают курс соответствующих препаратов. Нередко для полного излечения инфекционных патологий требуются повышенные дозировки лекарственных средств. У детей отменяют все вакцинации – они в большинстве случаев неэффективны, а некоторые даже опасны.

Прогноз первичного иммунодефицита сильно варьируется при разных типах патологии. Тяжелые формы могут быть неизлечимыми, приводить к гибели в первые месяцы или годы жизни ребенка. Другие разновидности могут успешно контролироваться посредством заместительной терапии или иными методиками лечения, лишь незначительно ухудшая качество жизни пациента. Легкие формы не требуют регулярного врачебного вмешательства, однако больным следует избегать переохлаждения и контактов с источниками инфекции, при признаках вирусного или бактериального заражения обращаться к специалисту. Меры профилактики, учитывая наследственный и часто врожденный характер первичных иммунодефицитов, ограничены. К ним относят медико-генетическое консультирование родителей перед зачатием ребенка (при отягощенной наследственности) и пренатальную генетическую диагностику. В период беременности женщинам необходимо избегать контакта с токсичными веществами или источниками вирусных инфекций.

www.krasotaimedicina.ru

Синдром первичного иммунодефицита: диагностика, лечение, прогноз

07.06.2018

Иммунная система человека предназначена для того, чтобы вовремя реагировать на вторжение чужеродных элементов. Правильная её функциональность — это распознавание угрозы и её уничтожение. Первичный иммунодефицит означает, что у ребёнка не сформировался защитный механизм при внутриутробном развитии, либо он не получил его по наследственному фактору. В результате попадающие в его организм вредоносные микроорганизмы будут приносить ему максимальный вред. То же самое можно сказать об атипичных клетках, которые оказывают негативное влияние на состояние здоровья, вызывают патологии различной тяжести.

Первичные иммунодефициты классификация

Следует различать первичные и вторичные иммунодефициты. Первичный определяется у младенца вскоре после рождения. Его организм лишён возможности защищаться от антигенов, подвержен инфекционному вторжению. Это выражается в том, что малыш часто болеет, его одолевают повторные недуги, он трудно переносит их, получает осложнения. Тяжёлые формы первичного иммунодефицита приводят к смерти в младенчестве.

Известны редчайшие случаи, когда первичная иммунная недостаточность проявлялась у взрослых. Такое возможно, но для этого у человека должна быть высокая компенсированность определённой разновидности болезни.

Клиника заболевания — это повторное инфицирование, переход болезней в хроническую форму. К чему приводит первичный иммунодефицит:

  1. Пациент страдает бронхолегочными аномалиями.
  2. У него поражаются слизистые оболочки и кожный покров.
  3. Есть проблемы с ЛОР-органами.
  4. ПИДС, как правило, приводит к лимфадениту, абсцессам, остеомиелиту, менингиту, сепсису.
  5. Определённые формы первичного иммунодефицита провоцируют аллергии, аутоиммунные заболевания, рост злокачественных новообразований.

Изучением нарушений функций иммунной защиты занимается иммунология — наука о развитии и становлении защитного механизма, противодействующего проникновению антигенов в организм и уничтожающего повреждённые вредоносными веществами и микроорганизмами клетки.

Чем раньше диагностирован ПИДС, тем больше шансов у ребёнка выжить и продолжать жизнь с удовлетворительным состоянием здоровья. Важное значение имеет своевременное определение генной мутации, которая даёт возможность определиться с планированием семьи.

Иммунодефицитом считается стойкая аномалия защитного механизма, которая порождает сбой в иммунном ответе на влияние антигенов. Этот сбой может быть четырёх видов:

  • возрастной, то есть возникший в детстве, либо в преклонном возрасте;
  • приобретённый из-за неправильного питания, образа жизни, приёма лекарств, вируса СПИД и т. д.;
  • развившийся в результате различных инфекций;
  • врождённый или первичный ИД.

ПИДС классифицируются в зависимости от форм и тяжести заболевания. К первичным иммунодефицитам относятся:

  • ИД характеризующийся поражением нескольких клеточных комплексов;
  • Дисгенез ретикулярный, при котором стволовые клетки отсутствуют, это обрекает новорождённого на смерть.
  • Тяжёлый комбинированный ИД — наследственное заболевание, обусловленное дисфункцией В и Т-лимфоцитов.
  • Синдром Ди Джорджа — или аномалии тимуса, паращитовидных желёз — недоразвитость, либо отсутствие вилочковой железы. В результате дефекта поражаются Т-лимфоциты, возникают врождённые пороки сердца, деформации в костной структуре, строении лицевых костей, почечные дефекты и дисфункции ЦНС.
  • Первичный иммунодефицит, обусловленный поражением В-лимфоцитов.
  • Нарушения в миелоидных клетках, провоцирующих хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ) с аномалией в кислородном обмене. Дефект выработки активного кислорода влечёт хронические грибковые и бактериальные инфекции.
  • Дефекты сложных белков крови, нарушающих гуморальную защиту. В системе комплемента может отсутствовать несколько составляющих.

Нужно знать! Клеточный иммунодефицит характеризуется недостаточностью иммунокомпетентных клеток, к которым относятся лимфоциты, плазмоциты, макрофаги. Гуморальный иммунодефицит означает дисфункцию в выработке антител.

Симптомы первичных иммунодефицитов

На первичные иммунодефициты указывают признаки проявления и симптомы. Изучая клиническую картину протекания болезни, врачи клиники выявляют разновидность иммунной недостаточности. Этому способствует осмотр, анализы, сбор анамнеза для выяснения генетической патологии.

  1. Первичные дефициты клеточного иммунитета порождают инфекции вирусного и грибкового характера. Характерными признаками считаются повторные простуды, тяжёлое протекание ОРВИ, ветрянки, паротита, частые проявления герпеса. Больной страдает молочницей, воспалением лёгких, органов ЖКТ, обусловленных грибками. Клеточный иммунодефицит способствует повышению риска онкологии, лимфомы.
  2. Недостаточность гуморальной защиты провоцируют бактериальные заражения. Это пневмонии, гнойники на коже, рожа, стафилококк, стрептококк.
  3. Недостаточность уровня секреторного иммуноглобулина А вызывает поражение слизистых оболочек во рту, носу, глазах, кишечнике, страдают бронхи.
  4. Комбинированные ИД характеризуются осложнениями вирусных и бактериальных инфекций. Проявления этой формы первичного иммунодефицита бывают неспецифическими — они выражаются в пороках развития, опухолевых процессах, лимфоидных тканей, вилочковой железы, мегалобластной анемии.
  5. Врождённая нейтропения и дисфункция фагоцитоза гранулоцитов порождает бактериальные воспалительные процессы с гнойниками, абсцессами. Результатом может быть сепсис.
  6. Комплемент-ассоциирующие первичные иммунодефициты влекут бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания, а также рецидивирующие отёки на теле, конечностях — наследственный ангионевротический отёк (НАО).

Причины первичных иммунодефицитов

Дисфункции иммунной системы формируются у эмбриона внутри утробы матери. На этот процесс оказывают влияние разные факторы. Пренатальная диагностика показывает сочетание врождённых пороков развития плода с иммунодефицитом. Этиология ПИДС основывается на трёх патологиях.

  1. Генетические мутации, означающие, что в генах, от которых зависит исполнение иммунокомпетентными клетками своих функций, произошли изменения. То есть нарушается процесс по развитию и дифференцировке клеток. Наследование аномалии идёт по аутосомно-рецессивному типу, когда оба родителя — носители мутагена. Лишь незначительное количество мутаций развивается спонтанно либо герминативным путём ( в половых клетках).
  2. Тератогенный фактор — это влияние на эмбрион опасных токсинов, приводящих к врождённому первичному иммунодефициту. Провоцируют ИД TORCH-инфекции — цитомегаловирус, герпес, краснуха, токсоплазмоз у беременных.
  3. Неясной этиологии. Иммунная недостаточность, причина которой не выяснена.

К подобным состояниям относится бессимптомные ИД, которые проявляются инфекционными осложнениями при провокационных ситуациях. Если даже один из элементов защитного механизма подвергается аномалии, то защитные силы ослабевают, пациент становится объектом для вторжения различных инфекций.

Диагностика первичной иммунной недостаточности

Иммунодефицитные состояния идентифицируются по типу, поскольку первичный ИД чаще всего врождённый, то его разновидность определяется в первые месяцы либо недели. Визит к врачу обязателен при частых болезнях малыша, простудах, развитии грибковых, вирусных, бактериальных инфекций. Аномалии в развитии ребёнка тоже могут зависеть от первичного иммунодефицита. Чтобы решить проблему необходима срочная диагностика и немедленное начало лечения.

Методика идентификации заболевания включает следующие процедуры:

  • общий осмотр, при котором обращают внимание на поражение кожи, слизистых, гнойничковые процессы, подкожные отёки жировой ткани;
  • исследование лейкоцитарной формулы по общему анализу крови, об ИД говорит наличие лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза, иных нарушений;
  • биохимия крови показывает дисгаммаглобулинемию, присутствие нехарактерных метаболитов, свидетельствующих о первичном гуморальном ИД;
  • специфическое исследование на реакции иммунной системы. Изучаются показатели активности иммунокомпетентных клеток;
  • молекулярно-генетический анализ — метод генного секвенирования на тип мутации. Это способ определения синдромов Брутона, Ди Джорджи, Дункана, Вискотта-Олдрича.

Врач дифференцирует иммунодефицитные состояния с приобретёнными вторичными ИД, возникающие от влияния радиации, токсических веществ, аутоиммунных заболеваний, онкологии. У взрослых диагноз поставить сложно, поскольку признаки сглажены, симптоматика неявная.

Пренатальная диагностика

Определение первичного ИД при помощи биопсии ворсинок хориона называется пренатальной идентификацией формы заболевания. Кроме того изучается культура клеток плодных вод, фетальной крови. Это сложные анализы, которые показаны в тех случаях, когда у родителей выявлен мутаген.

Но для выявления Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита этот способ даёт точный результат, а также уточняет диагноз при первичных синдромах ИД, хроническом гранулематозе, других состояниях ТКИД.

Лечение первичных иммунодефицитов

Разная этиология и патогенез заболеваний не позволяют выработать общую методику терапии патологии. При тяжёлых формах, терапевтическое лечение не актуально, оно приносит лишь временное облегчение, но летальный исход неизбежен от осложнений иммунодефицитов. В этих случаях помогает только пересадка костного мозга либо эмбриональной субстанции вилочковой железы.

Дефицит клеточного иммунитета компенсируется методикой применения специфических колониестимулирующих препаратов. Это заместительная иммунотерапия тималином, тактивином, левамизолом и другими средствами, выбор которых делает иммунолог. Ферментопатии корректируются энзимами, метаболитами. Распространённым препаратом этого ряда является биотин.

Дисглобулинемии (недостаточность гуморальной защиты) лечат иммуноглобулиновым замещением, в зависимости от недостающих веществ этого вида. Но главным препятствием для прогресса заболевания является профилактика инфекций. Причём вакцинация больных первичным ИД детей не даёт эффекта, она опасна.

Прогноз и профилактика

При тяжёлых первичных ИД ребёнок обречён, он погибает в первый год жизни. Другие патологии иммунной системы излечиваются, как описано выше. Основной задачей родителей является своевременное обращение к врачу и уход за детьми. Нельзя допускать заражения ребёнка вирусными, бактериальными, грибковыми возбудителями.

Если вы планируете рождение ребёнка и у вас есть проблемы генной мутации, то консультация с иммунологом обязательна. Во время беременности нужно пройти пренатальную диагностику, беречься от инфекций и соблюдать все рекомендации доктора.

Для больных ИД важно соблюдать личную гигиену, уход за полостью рта, слизистой носа, глаз осуществлять осторожно, не повреждая их целостность. Необходимы сбалансированное питание, исключение контактов с больными во время эпидемий, медикаментозная профилактика инфекций.

Осложнения после иммунодефицита

Первичные иммунодефициты приводят к грозным осложнениям. Результатом последствий может быть гибель человека. Такими состояниями считаются сепсис, абсцессы, пневмонии, тяжёлые инфекции. Возможны аутоиммунные заболевания, когда сбой иммунной системы состоит в том, что она уничтожает собственные клетки. Возрастает риск онкологических заболеваний и дисбаланса ЖКТ, сердечно-сосудистой системы.

Заключение

Первичный иммунодефицит — не всегда приговор. Нужно наблюдаться у иммунолога постоянно, это поможет сохранить удовлетворительное качество жизни и жить долго.

Синдром первичного иммунодефицита: диагностика, лечение, прогноз Ссылка на основную публикацию

bestimmuno.ru

Вторичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефициты – это болезни иммунной системы, возникающие у детей и взрослых, не связанные с генетическими дефектами и характеризующиеся развитием повторных, затяжных инфекционно-воспалительных патологических процессов, плохо поддающихся этиотропному лечению. Выделяют приобретенную, индуцированную и спонтанную форму вторичных иммунодефицитов. Симптоматика обусловлена снижением иммунитета и отражает конкретное поражение того или иного органа (системы). Диагностика основана на анализе клинической картины и данных иммунологических исследований. В лечении используется вакцинация, заместительная терапия, иммуномодуляторы.

Вторичные иммунодефициты – нарушения иммунитета, которые развиваются в поздний постнатальный период и не связаны с генетическими дефектами, возникают на фоне исходно нормальной реактивности организма и обусловлены конкретным причинным фактором, вызвавшим развитие дефекта иммунной системы.

Причинные факторы, приводящие к нарушению иммунитета, многообразны. Среди них - длительное неблагоприятное воздействие внешних факторов (экологических, инфекционных), отравления, токсическое действие лекарственных препаратов, хронические психоэмоциональные перегрузки, недоедание, травмы, оперативные вмешательства и тяжелые соматические заболевания, приводящие к нарушению работы иммунной системы, снижению сопротивляемости организма, развитию аутоиммунных расстройства и новообразований.

Течение заболевания может быть скрытым (жалобы и клиническая симптоматика отсутствует, наличие иммунодефицита выявляется только при лабораторном исследовании) или активным с наличием признаков воспалительного процесса на коже и в подкожной клетчатке, верхних дыхательных путях, легких, мочеполовой системе, пищеварительном тракте и в других органах. В отличие от преходящих сдвигов в иммунитете, при вторичном иммунодефиците патологические изменения сохраняются и после ликвидации возбудителя заболевания и купирования воспаления.

Вторичные иммунодефициты

Привести к выраженному и стойкому снижению иммунной защиты организма могут самые разнообразные этиологические факторы – как внешние, так и внутренние. Вторичный иммунодефицит нередко развивается при общем истощении организма. Длительное недоедание с дефицитом в рационе белка, жирных кислот, витаминов и микроэлементов, нарушения всасывания и расщепления питательных веществ в пищеварительном тракте приводят к нарушению процессов созревания лимфоцитов и снижают сопротивляемость организма.

Тяжелые травматические повреждения опорно-двигательного аппарата и внутренних органов, обширные ожоги, серьезные оперативные вмешательства, как правило, сопровождаются кровопотерей (наряду с плазмой теряются белки системы комплемента, иммуноглобулины, нейтрофилы и лимфоциты), а выброс кортикостероидных гормонов, предназначенных для поддержания жизненно-важных функций (кровообращения, дыхания и др.) еще больше угнетает работу иммунитета.

Ведущую роль в развитии вторичных иммунодефицитов играют хронические вирусные инфекционные заболевания (ВИЧ, цитомегаловирусная инфекция, вирусы Эпштейна-Барр и другие герпес-вирусы, реже корь, краснуха, вирусные гепатиты и т. д.), вызывая подавление клеточного и гуморального иммунитета. Неблагоприятное влияние на иммунный статус оказывает бактериальная и грибковая инфекция, паразитарные заболевания.

Выраженное нарушение обменных процессов в организме при соматических заболеваниях (хронические гломерулонефриты, почечная недостаточность) и эндокринных расстройствах (диабете, гипо- и гипертиреозе) приводит к угнетению хемотаксиса и фагоцитирующей активности нейтрофилов и, как следствие, к вторичному иммунодефициту с возникновением воспалительных очагов различной локализации (чаще это пиодермии, абсцессы и флегмоны).

Снижается иммунитет при длительном приеме некоторых лекарственных препаратов, обладающих подавляющим действием на костный мозг и кроветворение, нарушающих формирование и функциональную активность лимфоцитов (цитостатики, глюкокортикоиды и пр.). Схожий эффект оказывает и лучевое воздействие.

При злокачественных новообразованиях происходит продукция опухолью иммуномодулирующих факторов и цитокинов, в результате чего снижается количество T-лимфоцитов, увеличивается активность клеток-супрессоров, угнетается фагоцитоз. Ситуация усугубляется при генерализации опухолевого процесса и метастазировании в костный мозг. Вторичные иммунодефициты нередко развиваются при аутоиммунных заболеваниях, острых и хронических отравлениях, у людей старческого возраста, при длительных физических и психоэмоциональных перегрузках.

Клинические проявления характеризуются наличием в организме затяжного, устойчивого к этиотропной терапии хронического инфекционного гнойно-воспалительного заболевания на фоне снижения иммунной защиты. При этом изменения могут быть преходящими, временными или имеют необратимый характер. Выделяют индуцированную, спонтанную и приобретенную формы вторичных иммунодефицитов.

К индуцированной форме относят нарушения, возникающие вследствие конкретных причинных факторов (рентгеновское излучение, длительный прием цитостатиков, кортикостероидных гормонов, тяжелые травмы и обширные хирургические операции с интоксикацией, кровопотерей), а также при тяжелой соматической патологии (сахарный диабет, гепатиты, циррозы, хроническая почечная недостаточность) и злокачественных опухолях.

При спонтанной форме видимый этиологический фактор, вызвавший нарушение иммунной защиты, не определяется. Клинически при этой форме отмечается наличие хронических, трудно поддающихся лечению и часто обостряющихся заболеваний верхних дыхательных путей и легких (синуситы, бронхоэктазы, пневмонии, абсцессы легких), пищеварительного тракта и мочевыводящих путей, кожи и подкожной клетчатки (фурункулы, карбункулы, абсцессы и флегмоны), которые вызваны условно-патогенными микроорганизмами. В отдельную – приобретенную форму выделен синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), вызванный ВИЧ-инфекцией.

О наличии вторичного иммунодефицита при всех стадиях можно судить по общим клиническим проявлениям инфекционно-воспалительного процесса. Это может быть длительный субфебрилитет или лихорадка, увеличение лимфатических узлов и их воспаление, боли в мышцах и суставах, общая слабость и утомляемость, снижение работоспособности, частые простудные заболевания, повторные ангины, часто рецидивирующие хронические гаймориты, бронхиты, повторные пневмонии, септические состояния и т. п. При этом эффективность стандартной антибактериальной и противовоспалительной терапии невысока.

Выявление вторичных иммунодефицитов требует комплексного подхода и участия в процессе диагностики различных врачей-специалистов – аллерголога-иммунолога, гематолога, онколога, инфекциониста, оториноларинголога, уролога, гинеколога и др. При этом учитывается клиническая картина заболевания, свидетельствующая о наличии хронической инфекции, трудно поддающейся лечению, а также выявление оппортунистических инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами.

Необходимо изучение иммунного статуса организма с использованием всех доступных методик, применяемых в аллергологии и иммунологии. Диагностика основана на исследовании всех звеньев иммунитета, участвующих в защите организма от инфекционных агентов. При этом изучается фагоцитарная система, система комплемента, субпопуляции T- и B-лимфоцитов. Исследования выполняются путем проведения тестов первого (ориентировочного) уровня, позволяющего выявить грубые общие нарушения иммунитета и второго (дополнительного) уровня с идентификацией конкретного дефекта.

При проведении скрининговых исследований (тесты 1 уровня, которые можно выполнить в любой клинико-диагностической лаборатории) можно получить информацию об абсолютном количестве лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов (встречается как лейкопения, так и лейкоцитоз, относительный лимфоцитоз, повышенная СОЭ), уровне белка и сывороточных иммуноглобулинов G, A, M и E, гемолитической активности комплемента. Кроме того, можно выполнить необходимые кожные пробы для выявления гиперчувствительности замедленного типа.

При углубленном анализе вторичного иммунодефицита (тесты 2 уровня) определяется интенсивность хемотаксиса фагоцитов, завершенность фагоцитоза, субклассы иммуноглобулинов и специфические антитела к конкретным антигенам, продукция цитокинов, индукторов T-клеток и другие показатели. Анализ полученных данных должен проводиться только с учетом конкретного состояния данного пациента, сопутствующих заболеваний, возраста, наличия аллергических реакций, аутоиммунных расстройств и других факторов.

В процессе обследования проводится дифференциальная диагностика с первичными иммунодефицитами, затяжными инфекционными заболеваниями вирусной, бактериальной, грибковой и паразитарной природы, соматическими заболеваниями, эндокринными расстройствами, новообразованиями.

Эффективность лечения вторичных иммунодефицитов зависит от правильности и своевременности выявления этиологического фактора, вызвавшего появление дефекта иммунной системы и возможности его устранения. Если нарушение иммунитета возникло на фоне хронической инфекции, применяются меры по ликвидации очагов воспаления с использованием антибактериальных препаратов с учетом чувствительности к ним возбудителя, проведением адекватной противовирусной терапии, использованием интерферонов и т. п. Если причинный фактор – недостаточное питание и авитаминоз, проводятся мероприятия по разработке правильного рациона питания со сбалансированным сочетанием белков, жиров, углеводов, микроэлементов и необходимой калорийности. Также устраняются имеющиеся нарушения обмена веществ, восстанавливается нормальный гормональный статус, проводится консервативное и оперативное лечение основного заболевания (эндокринная, соматическая патология, новообразования).

Важный компонент лечения больных вторичным иммунодефицитом – иммунотропная терапия с использованием активной иммунизации (вакцинации), заместительного лечения препаратами крови (внутривенное введение плазмы, лейкоцитарной массы, человеческого иммуноглобулина), а также использованием препаратов иммунотропного действия (иммуностимуляторов). Целесообразность назначения того или иного лечебного средства и подбор дозировки осуществляется врачом аллергологом-иммунологом с учетом конкретной ситуации. При преходящем характере иммунных нарушений, своевременном выявлении вторичного иммунодефицита и подборе правильного лечения, прогноз заболевания может быть благоприятным.

www.krasotaimedicina.ru

Глава 18. Первичные иммунодефициты

А. Кнутсен, Т. Фишер

Устойчивость к инфекциям обусловлена целым рядом защитных механизмов. Первая линия защиты представлена механическими барьерами кожи и слизистых. Барьерную функцию слизистых дополняет функционирование мерцательного эпителия, защитные свойства слизи, лизоцима, лактоферрина и интерферонов. В удалении микробов, проникших через кожу и слизистые, участвуют комплемент, нейтрофилы и макрофаги, которые представляют собой вторую линию защиты организма от чужеродного. Помимо перечисленных выше неспецифических факторов защиты в развитии устойчивости к инфекции участвуют антитела и T-лимфоциты.

Беспричинные рецидивирующие инфекции — самое распространенное проявление иммунодефицитов. Они встречаются как у детей, так и у взрослых, могут быть первичными (чаще врожденными) и вторичными. Вторичные иммунодефициты наблюдаются при злокачественных новообразованиях, в том числе гемобластозах, вирусных инфекциях, например ВИЧ-инфекции или инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, иммуносупрессивной терапии, старении, истощении, потере иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме или экссудативной энтеропатии. Ведущей причиной вторичного иммунодефицита на сегодняшний день является ВИЧ-инфекция. Она проявляется хроническими инфекциями, в том числе вызванными условно-патогенными микроорганизмами, и злокачественными новообразованиями, прежде всего лимфомами и саркомой Капоши (см. гл. 19, п. I.Б). Важную роль в обследовании больных с рецидивирующими инфекциями играет оценка иммунного статуса. Следует помнить, что причиной частых инфекций бывает не только иммунодефицит (см. табл. 18.1). Так, у детей при рецидивирующих инфекциях верхних дыхательных путей следует исключать аллергический ринит и бронхиальную астму. Частые инфекции характерны также для муковисцидоза и первичной цилиарной дискинезии, поэтому обследование больных, страдающих рецидивирующими инфекциями, не должно ограничиваться оценкой иммунного статуса.

I. Классификация первичных иммунодефицитов. В основу современной классификации первичных иммунодефицитов положено преимущественное поражение того или иного звена иммунитета. Согласно этой классификации, первичные иммунодефициты делятся на 5 групп.

А. Недостаточность гуморального иммунитета составляет 50—60% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением продукции антител. В эту группу входят изолированный дефицит IgA (распространенность — 1:500), изолированный дефицит иммуноглобулинов других классов, дефицит иммуноглобулинов нескольких классов. Возможна недостаточность гуморального иммунитета при нормальной концентрации иммуноглобулинов. Это обусловлено снижением уровня антител к определенной группе антигенов, например к углеводным антигенам бактериальной стенки.

Б. Недостаточность клеточного иммунитета составляет 5—10% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки T-лимфоцитов. Первичное нарушение клеточного иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител.

В. Комбинированная недостаточность гуморального и клеточного иммунитета составляет 20—25% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные первичным нарушением пролиферации и дифференцировки B- и T-лимфоцитов. Характерны снижение числа T-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов в крови, которое наиболее выражено при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Комбинированной недостаточности гуморального и клеточного иммунитета часто сопутствуют другие врожденные заболевания, например тромбоцитопения при синдроме Вискотта—Олдрича или врожденные пороки сердца и гипокальциемия при синдроме Ди Джорджи.

Г. Недостаточность фагоцитов составляет 10—15% всех первичных иммунодефицитов. Недостаточность фагоцитов обусловлена нарушением пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов и собственно процесса фагоцитоза. Недостаточность фагоцитов часто сопровождается тяжелыми инфекциями.

Д. Недостаточность комплемента составляет не более 2% всех первичных иммунодефицитов, проявляется нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов и сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса. Недостаточность комплемента часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, например СКВ.

II. Диагностика. Собирают анамнез и проводят физикальное исследование. Это позволяет предположить, какое звено иммунитета преимущественно поражено, и запланировать лабораторные исследования. Физикальное исследование очень важно для оценки эффективности лечения иммунодефицитов. Этиология большинства иммунодефицитов неизвестна. Первичные иммунодефициты обычно врожденные и проявляются на первом году жизни. Основные клинические проявления первичных иммунодефицитов приведены в табл. 18.2.

А. Анамнез

1. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей — типичное проявление иммунодефицитов. Наиболее распространенные возбудители — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а также некоторые анаэробные бактерии. В младшем детском возрасте частые инфекции верхних дыхательных путей (до 6—10 раз в год) могут наблюдаться и в отсутствие иммунодефицита, например у детей, страдающих аллергическими заболеваниями дыхательных путей, посещающих дошкольные учреждения или имеющих старших братьев и сестер, посещающих школу. Ниже приведены особенности инфекций дыхательных путей при иммунодефицитах.

а. Хроническое течение, осложнения, например хронический гнойный средний отит, мастоидит, бронхоэктазы, пневмония, менингит, сепсис.

б. Затяжной характер обострений, неэффективность лечения.

в. Тяжелое течение бактериальных инфекций. Любой рецидив тяжелой инфекции требует тщательного обследования для исключения иммунодефицита. Рецидивирующие тяжелые инфекции, вызванные Neisseria spp., свидетельствуют о недостаточности компонентов комплемента, участвующих в формировании мембраноатакующего комплекса (см. гл. 1, п. IV.Г.3).

г. Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Serratia marcescens), характерны для недостаточности клеточного иммунитета и фагоцитоза.

2. Атопические заболевания в анамнезе (в том числе семейном) нехарактерны для иммунодефицитов. Следует учитывать, что проявления атопических заболеваний могут быть схожи с проявлениями иммунодефицита. Сравнительная характеристика иммунодефицитов и атопических заболеваний приведена в табл. 18.3.

3. Задержка развития. При иммунодефицитах часто наблюдается задержка развития, однако ее отсутствие не исключает иммунодефицит. Задержка развития наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного иммунитета, особенно сопровождающейся хронической диареей. Другие причины задержки развития при иммунодефицитах — хронические инфекции.

4. Хроническая диарея, частая рвота и синдром нарушенного всасывания возможны при любом иммунодефиците и обычно обусловлены инфекциями, вызванными Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеропатогенными штаммами Escherichia coli или вирусами, например ротавирусами или цитомегаловирусом. Исключают другие причины желудочно-кишечных нарушений — дефицит дисахаридаз, целиакию, лимфому ЖКТ.

5. Необходимы подробные сведения о перенесенных заболеваниях, проводимом ранее лечении, половой жизни, употреблении наркотиков. Особенное внимание уделяют следующему.

а. Болезни матери во время беременности. Вторичные иммунодефициты вызывают ВИЧ и вирус краснухи: ВИЧ вызывает недостаточность гуморального и клеточного, а вирус краснухи — гуморального иммунитета.

б. Гестационный возраст и вес при рождении. У недоношенных, гестационный возраст которых составляет менее 30—32 нед, из-за недостатка материнских IgG, поступивших через плаценту, отмечается гипогаммаглобулинемия. Грудные дети с малым весом при рождении более восприимчивы к инфекции.

в. Осложнения переливания компонентов крови. Переливание компонентов крови повышает риск инфицирования ВИЧ, а при недостаточности клеточного иммунитета может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Риск ВИЧ-инфекции особенно высок у больных, которым переливали компоненты крови в период с 1978 по 1985 г.

г. Вакцинация живыми вирусными вакцинами может вызывать инфекционные осложнения у больных с недостаточностью клеточного иммунитета.

д. Антимикробная терапия. Необходимо выяснить, как часто проводилась антимикробная терапия и какова была ее эффективность, назначались ли больному нормальные или специфические иммуноглобулины.

е. Хирургические вмешательства. При рецидивирующих инфекциях дыхательных путей часто проводится хирургическое лечение: тонзиллэктомия, аденотомия, дренирование придаточных пазух носа. Ретроспективный анализ результатов гистологического исследования небных и глоточных миндалин позволяет выявить патологические изменения, характерные для иммунодефицитов, например отсутствие центров размножения или плазматических клеток.

ж. Нарушения сексуальной ориентации, заболевания, передающиеся половым путем, изнасилование, наркомания повышают риск ВИЧ-инфекции, которая может протекать подобно первичному иммунодефициту (см. гл. 19, п. I.В).

6. Семейный анамнез. Тип наследования первичных иммунодефицитов приведен в табл. 18.4. Большинство первичных иммунодефицитов наследуются аутосомно-рецессивно или сцепленно с X-хромосомой. При сборе семейного анамнеза желательно выяснить, не было ли в семье близкородственных браков, и провести генеалогическое исследование. Основное внимание уделяют следующим сведениям.

а. Случаи смерти в грудном возрасте, рецидивирующие и хронические инфекции, гемобластозы, аутоиммунные заболевания у близких и дальних родственников.

б. Аллергические заболевания и муковисцидоз у членов семьи свидетельствуют о том, что рецидивирующие инфекции у ребенка скорее всего не связаны с первичным иммунодефицитом.

7. Расовая принадлежность. Некоторые заболевания, например серповидноклеточная анемия, особенно распространены среди представителей определенной расы. Выявление этих заболеваний у членов семьи также позволяет предположить, что частые инфекции у ребенка не связаны с иммунодефицитом.

Б. Физикальное исследование. Для больных с тяжелым иммунодефицитом характерны бледность, вялость, раздражительность, похудание. При нормальном развитии и уровне физической активности ребенка диагноз иммунодефицита маловероятен. Симптомы, характерные для отдельных иммунодефицитов, приведены в табл. 18.5. При физикальном исследовании обращают внимание на следующее.

1. Рост и вес ребенка. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития, поскольку у них часто наблюдается хроническая диарея. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Динамика физического развития ребенка служит показателем эффективности лечения иммунодефицита.

2. Лимфатическая система. При недостаточности гуморального и клеточного иммунитета небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы уменьшены или отсутствуют. Однако при некоторых иммунодефицитах, например болезни Леттерера—Сиве, синдроме гиперпродукции IgM, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме Оменна, иммунодефиците, обусловленном реакцией «трансплантат против хозяина», наблюдаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия.

3. Кандидоз кожи и слизистых. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета (синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта—Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит), в отличие от здоровых грудных детей, кандидоз рта характеризуется тяжелым и длительным течением. Для кандидоза, протекающего на фоне иммунодефицита, характерно следующее: 1) отсутствие предрасполагающих факторов (лечение антибиотиками или кортикостероидами, заражение при кормлении грудью); 2) затяжное течение; 3) неэффективность лечения; 4) рецидивирующее течение; 5) кандидоз пищевода; 6) стойкое поражение кожи.

4. Заболевания уха и носа. Часто наблюдаются хронический гнойный средний отит, сопровождающийся перфорацией и рубцовыми изменениями барабанной перепонки, выделением гноя из уха, хронические синуситы и ринит.

5. Симптом барабанных палочек, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и постоянные хрипы наблюдаются при лимфоцитарном интерстициальном пневмоните у ВИЧ-инфицированных детей. Эти симптомы отмечаются также при хроническом бронхите и бронхоэктазах.

6. При недостаточности фагоцитов часто наблюдается пародонтит.

7. Изъязвление кожи и слизистых. Иммунодефициты, особенно тяжелая недостаточность клеточного иммунитета, часто сопровождаются изъязвлением языка, слизистой рта и кожи вокруг заднего прохода.

8. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки характерны для недостаточности фагоцитов. При нарушении адгезии лейкоцитов и синдроме гиперпродукции IgE возможны хронические абсцессы. Среди других кожных проявлений иммунодефицитов можно отметить следующие.

а. Сыпь, напоминающая себорейный дерматит, — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, болезни Леттерера—Сиве, синдроме Оменна и реакции «трансплантат против хозяина».

б. Диффузный нейродермит — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича, синдроме гиперпродукции IgE и гипогаммаглобулинемии.

в. Поражение кожи, напоминающее таковое при красной волчанке, — при недостаточности компонентов комплемента C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 и C8, изолированном дефиците IgA и общей вариабельной гипогаммаглобулинемии.

г. Дерматомиозит — при X-сцепленной агаммаглобулинемии и иногда при дефиците C2. К развитию дерматомиозита при X-сцепленной агаммаглобулинемии, по-видимому, приводит инфекция, вызванная вирусами ECHO.

9. Вирусные энцефалиты сопровождаются выраженными неврологическими нарушениями, задержкой физического и психического развития и могут привести к смерти. Особенно часто они развиваются при недостаточности клеточного иммунитета и тяжелом комбинированном иммунодефиците. При X-сцепленной агаммаглобулинемии наблюдается энцефаломиелит, вызванный вирусами ECHO.

10. Артрит и артралгия часто сопутствуют недостаточности гуморального иммунитета.

11. При иммунодефицитах возможен хронический конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae.

12. Позднее отпадение пуповины наблюдается при нарушении адгезии лейкоцитов. Оно обусловлено дефицитом молекул клеточной адгезии CD11/CD18 на поверхности лейкоцитов и проявляется снижением их фагоцитарной активности.

III. Основные лабораторные исследования. Тяжелые иммунодефициты можно выявить с помощью простых лабораторных исследований. Если данные анамнеза и физикального исследования указывают на иммунодефицит, они позволяют подтвердить диагноз. Если диагноз остается неясным, проводят дополнительные исследования (см. гл. 18, п. IV). Лабораторные исследования, применяемые для диагностики иммунодефицитов, перечислены в табл. 18.6 и гл. 20.

А. Общий анализ крови позволяет выявить анемию, лейкопению или тромбоцитопению. Общее число нейтрофилов в норме должно быть не менее 1800 мкл–1, лимфоцитов — 1000 мкл–1, у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл–1. Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов. Нейтропения и лимфопения могут быть вторичными, например при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, применении некоторых лекарственных средств, особенно иммунодепрессантов. При выявлении нейтропении или лимфопении общий анализ крови повторяют. У больных с недостаточностью клеточного иммунитета часто наблюдается эозинофилия. Нарушение адгезии лейкоцитов сопровождается стойким лейкоцитозом. Для синдрома Вискотта—Олдрича характерно уменьшение числа и размера тромбоцитов. При некоторых иммунодефицитах, например синдроме гиперпродукции IgM и тяжелом комбинированном иммунодефиците, наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.

Б. Количественное определение IgG, IgM и IgA проводят методами простой радиальной иммунодиффузии и нефелометрии. Результаты оценивают с учетом возрастных норм (см. приложение V). Нормальным считается уровень иммуноглобулинов, находящийся в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения для данного возраста. При снижении уровня иммуноглобулинов более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы ставят диагноз гипогаммаглобулинемии.

В. Определение общего уровня IgE в сыворотке с помощью РИА или твердофазного ИФА позволяет отличить аллергическое заболевание от иммунодефицита. Однако уровень IgE может быть повышен и при иммунодефицитах, особенно при недостаточности клеточного иммунитета. Значительное повышение уровня IgE характерно для гельминтозов и аллергического бронхолегочного аспергиллеза. При оценке полученных результатов учитывают метод определения общего уровня IgE и возраст больного (см. приложение IV).

Г. Определение изогемагглютининов позволяет оценить уровень IgM в сыворотке. Это простое исследование проводится почти во всех клинических лабораториях. В норме у большинства детей старше 6 мес титр антител к эритроцитарному антигену A превышает 1:8, к антигену B — 1:4 (исключение составляют лица с группой крови AB). У детей старше 18 мес титр антител к эритроцитарному антигену A обычно превышает 1:16, к антигену B — 1:8. Оценка результатов исследования затруднена, если в течение месяца до исследования назначались иммуноглобулины. У детей младше 6 мес в сыворотке обычно присутствуют материнские антитела к эритроцитарным антигенам, относящиеся к IgG, что также затрудняет оценку результатов.

Д. У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития. В норме уровень хлора в поте не превышает 60 мэкв/л. Поскольку у детей сложно получить содержимое двенадцатиперстной кишки, экзокринную функцию поджелудочной железы у них ориентировочно оценивают по уровню каротина в сыворотке: при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы он снижен. В спорных случаях для выявления генетических дефектов, которые встречаются у 70—75% больных муковисцидозом, проводят анализ ДНК.

Е. При хронических инфекциях определяют СОЭ и проводят микроскопию и посев для выявления возбудителей. При необходимости проводят рентгенологическое исследование. При рентгенографии черепа в боковой проекции можно выявить уменьшение небных и глоточных миндалин, характерное для гипогаммаглобулинемии. Обнаружение тимуса на рентгенограммах грудной клетки у новорожденных ставит под сомнение диагноз тяжелой недостаточности клеточного иммунитета. Следует помнить, что уменьшение тимуса возможно при тяжелых заболеваниях, поэтому не может служить патогномоничным признаком первичных иммунодефицитов.

Ж. Оценку клеточного иммунитета проводят с помощью кожных проб, основанных на аллергических реакциях замедленного типа. Антигены для проведения проб подбирают на основании данных анамнеза. Положительная реакция позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, отрицательная же неинформативна, если отсутствуют анамнестические сведения о контакте с антигенами, использованными для постановки проб. Примерно у 85% здоровых взрослых реакция с одним или несколькими антигенами положительна (диаметр волдыря превышает 5 мм). У детей положительные реакции с теми же антигенами наблюдается реже, чем у взрослых, с возрастом частота положительных реакций возрастает. У детей младше 2 лет для кожных проб используют антигены Candida albicans и столбнячный анатоксин. Положительная реакция на антигены Candida albicans наблюдается примерно у 30% грудных детей, не страдающих иммунодефицитом. Как уже отмечалось, кандидоз у грудных детей с недостаточностью клеточного иммунитета наблюдается чаще, чем у здоровых детей того же возраста, однако кожные пробы с антигенами Candida albicans у них обычно отрицательны. Положительная кожная проба со столбнячным анатоксином после 2-й иммунизации АДС наблюдается у 67% здоровых детей, после 3-й — у 97%. Положительная реакция при проведении кожных проб позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, тогда как отрицательная реакция не имеет диагностического значения. Дозы антигенов для проведения кожных проб приведены в табл. 18.7. При проведении этого исследования необходимо соблюдать следующие правила.

1. Следует удостовериться в активности антигена, для чего кожную пробу нужно сначала провести у здорового человека, чувствительного к нему.

2. Следует учитывать, что при проведении проб на фоне иммуносупрессивной терапии возможны ложноотрицательные результаты.

3. Следует выяснить, контактировал ли больной в прошлом с антигенами, используемыми при постановке проб, и если да, не было ли при этом местных или системных реакций. При тяжелых реакциях в анамнезе кожные пробы с данным антигеном не проводят или проводят с менее концентрированным антигеном.

4. Кожные пробы проводят следующим образом.

а. Для каждой инъекции используют отдельный стерильный туберкулиновый шприц объемом 1 мл и иглу 27 G длиной 13 мм.

б. В шприц набирают 0,1 мл раствора антигена, удаляют пузырьки воздуха.

в. Антиген вводят внутрикожно в предплечье или спину.

г. Сразу после введения антигена в месте инъекции должен появиться волдырь диаметром 5—10 мм. Если волдырь не появился, инъекция сделана не внутрикожно, а п/к. В этом случае антиген вводят повторно в другой участок кожи.

д. Место инъекции обводят, например шариковой ручкой.

е. Результаты оценивают через 24 и 48 ч. Если через 24 ч результат пробы отрицателен, можно вводить более концентрированный раствор антигена.

ж. Для проведения кожных проб обычно используется коммерческий набор Мультитест CMI, состоящий из 7 антигенов: Candida albicans, Trichophyton spp., Proteus spp., столбнячного анатоксина, дифтерийного анатоксина, стрептокиназы и очищенного туберкулина. Следует отметить, что оценка результатов исследования с применением этого набора часто бывает затруднена, поскольку при положительной реакции волдырь может быть небольшим (чуть более 2 мм).

З. Исследование комплемента не относится к основным лабораторным исследованиям. Однако если в семейном анамнезе есть указания на недостаточность комплемента и аутоиммунные заболевания или клиническая картина заставляет предполагать недостаточность комплемента, это исследование проводят как можно раньше.

1. Гемолитическая активность комплемента позволяет оценить функциональную активность компонентов классического пути его активации (C1—C9). Нормальная гемолитическая активность комплемента не исключает недостаточность его отдельных компонентов или нарушение альтернативного пути активации.

2. Содержание C3 и C4 в сыворотке определяют методом радиальной иммунодиффузии. Следует подчеркнуть, что этот метод не позволяет оценить функциональную активность этих компонентов комплемента.

3. Наиболее информативно при диагностике недостаточности комплемента одновременное определение гемолитической активности комплемента и уровней C3 и C4.

а. Одновременное снижение уровней C3 и C4 и гемолитической активности комплемента свидетельствует об активации комплемента по классическому пути, например вирусами при остром вирусном гепатите или иммунными комплексами.

б. Нормальный уровень C3 при низком уровне C4 и сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность C4. Это наблюдается при наследственном отеке Квинке, малярии, у некоторых больных СКВ.

в. Нормальный уровень C4 при низком уровне C3 и сниженной гемолитической активности комплемента наблюдается при врожденной недостаточности C3, недостаточности ингибитора C3b и активации комплемента по альтернативному пути, например эндотоксинами грамотрицательных бактерий. Уровень C3 также снижен у новорожденных, при обширных ожогах и истощении.

г. Нормальное содержание C3 и C4 при сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность других компонентов комплемента. В этом случае показаны дополнительные лабораторные исследования.

IV. Дополнительные лабораторные исследования. Если результаты основных лабораторных исследований не позволили поставить или подтвердить диагноз, проводят более сложные лабораторные исследования (см. гл. 20). Поскольку нарушение разных звеньев иммунитета нередко наблюдается одновременно, при выявлении патологии показано полное исследование иммунной системы. Его обычно проводят в специализированных лабораториях. До постановки диагноза лечение не начинают.

А. Исследование гуморального иммунитета

1. Определение числа B-лимфоцитов. На клеточной мембране лимфоцитов находится множество гликопротеидов, которые можно обнаружить при проточной цитофлюориметрии с помощью моноклональных антител. Некоторые из этих гликопротеидов специфичны для определенного типа клеток, например T-, B- и NK-лимфоцитов, разных субпопуляций T-лимфоцитов, моноцитов, и даже для определенных стадий их созревания и дифференцировки. Эти молекулы принято обозначать CD. В настоящее время определены функции многих CD (см. табл. 18.8). При оценке результатов исследования необходимо учитывать возраст больного. Кроме того, необходимо постоянно контролировать качество реактивов и соблюдение методики, поскольку даже незначительное ее нарушение искажает результаты исследования. Определение B-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии основано на выявлении иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности клеток, CD19 и CD20 (см. табл. 18.8). У детей старшего возраста и взрослых B-лимфоциты составляют 10—20% всех лимфоцитов крови, у детей младшего возраста их больше.

2. Определение титра антител. При подозрении на недостаточность гуморального иммунитета оценивают титр антител к белковым и полисахаридным антигенам. Обычно их определяют после вакцинации или инфекции.

а. Антитела к белковым антигенам. В большинстве случаев исследуют IgG к дифтерийному и столбнячному анатоксинам до и спустя 2—4 нед после вакцинации АКДС или АДС. Поскольку почти все взрослые вакцинированы АКДС, уровень антител после ревакцинации служит показателем вторичного иммунного ответа. Можно определить также антитела к антигену PRP после введения вакцины против Haemophilus influenzae типа B. Хотя этот антиген представляет собой полисахарид, в конъюгированной вакцине он действует как белковый антиген. Иногда исследуют антитела после иммунизации инактивированной вакциной против полиомиелита и рекомбинантной вакциной против гепатита B. При подозрении на иммунодефицит живые вирусные вакцины противопоказаны.

б. Антитела к полисахаридным антигенам. Для оценки гуморального иммунного ответа на полисахаридные антигены применяются пневмококковая и менингококковая вакцины, не содержащие белковых носителей. Титр антител определяют до и спустя 3—4 нед после вакцинации. В некоторых исследовательских лабораториях для этих целей используют неконъюгированную вакцину против Haemophilus influenzae типа B. Результаты оценивают с учетом возраста больного. Так, у детей младше 2 лет иммунный ответ на полисахаридные антигены слабый, у некоторых детей он остается таковым вплоть до 5 лет. В связи с этим применение полисахаридных вакцин у детей младшего возраста нецелесообразно и даже противопоказано, поскольку может привести к иммунологической толерантности и неэффективности ревакцинации в более старшем возрасте.

в. Оценка первичного и вторичного гуморального иммунного ответа. Для определения клиренса антигена, уровня IgM (при первичном иммунном ответе) и IgG (при вторичном иммунном ответе) в качестве белкового антигена используют бактериофаг фихи 174 — бактериальный вирус, безопасный для человека. Для оценки первичного гуморального иммунного ответа применяют также гемоцианин брюхоногих моллюсков, рекомбинантную вакцину против гепатита B, мономерный флагеллин, вакцину против клещевого энцефалита.

г. Естественные антитела (изогемагглютинины, антитела к стрептолизину O, гетерофильные антитела, например антитела к эритроцитам барана) в норме присутствуют в сыворотке почти всех людей. Это объясняется тем, что антигены, против которых направлены эти антитела, широко распространены и содержатся в пищевых продуктах, вдыхаемых частицах, микрофлоре дыхательных путей.

3. Определение подклассов IgG. Если при рецидивирующих бактериальных инфекциях дыхательных путей общий уровень IgG в норме или незначительно снижен или выявляется изолированный дефицит IgA, показано определение подклассов IgG. При этом можно обнаружить дефицит IgG2 (IgG2 составляет около 20% IgG), который может быть изолированным или сочетаться с дефицитом IgA или IgG4. Следует помнить, что функциональная оценка гуморального иммунного ответа — более информативный метод исследования, чем количественное определение подклассов IgG. Так, при нормальном уровне IgG2 часто бывает снижен уровень антител к полисахаридным антигенам Streptococcus pneumoniae. Наряду с этим возможен врожденный дефицит IgG2, обусловленный нарушением синтеза тяжелых цепей, в отсутствие каких-либо клинических проявлений иммунодефицита.

4. Определение IgA. Изолированный дефицит секреторного IgA при нормальном уровне IgA в сыворотке встречается редко. Как правило, наблюдается одновременный дефицит секреторного и сывороточного IgA. Изолированный дефицит IgA клинически не проявляется или сопровождается легкими инфекциями верхних дыхательных путей. Это обусловлено тем, что при дефиците IgA компенсаторно повышается уровень IgG в сыворотке и IgM в секрете слизистых. Уровень IgA измеряют в слезе, слюне и других биологических жидкостях. Существует два подкласса IgA — IgA1 и IgA2. В крови и секрете дыхательных путей преобладает IgA1, в секретах ЖКТ — IgA2. Нормальные показатели уровней IgA1 и IgA2.

5. Синтез иммуноглобулинов in vitro. Это исследование позволяет оценить выработку IgM, IgG и IgA стимулированными B-лимфоцитами. Смешивая обработанные разными стимуляторами T- и B-лимфоциты здоровых и больных, можно оценить функцию T-хелперов и B-лимфоцитов. В большинстве случаев дефицит антител обусловлен нарушением дифференцировки B-лимфоцитов в плазматические клетки.

6. Биопсию лимфоузлов при подозрении на первичный иммунодефицит, как правило, не производят. Она показана лишь в тех случаях, когда диагноз неясен и у больного увеличены лимфоузлы, что требует исключения гемобластоза. Биопсию обычно производят через 5—7 сут после антигенной стимуляции. Антиген вводят в область, лимфа от которой оттекает в группу лимфоузлов, один из которых подлежит биопсии. При недостаточности гуморального иммунитета в лимфоузле снижено число плазматических клеток, количество первичных фолликулов увеличено, вторичные фолликулы отсутствуют, толщина коркового вещества уменьшена, наблюдается перестройка ткани лимфоузла, иногда увеличивается число макрофагов и дендритных клеток.

7. Биопсию кишечника производят при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии и изолированном дефиците IgA. Биопсия тонкой кишки показана при хронической диарее и синдроме нарушенного всасывания для исключения атрофии ворсинок слизистой и инфекций, вызванных Cryptosporidium spp. и Giardia lamblia.

8. Скорость выведения антител изучают с помощью меченых иммуноглобулинов. Это исследование показано при подозрении на потерю иммуноглобулинов через ЖКТ.

Б. Исследование клеточного иммунитета

1. Исследование поверхностных антигенов T-лимфоцитов. Определение поверхностных антигенов T-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии позволяет изучить их созревание, дифференцировку и активацию (см. табл. 18.8 и гл. 2).

2. Стимуляция T-лимфоцитов in vitro. Нарушения созревания и дифференцировки T-лимфоцитов при иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета происходят на разных уровнях. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефиците нарушается созревание T-лимфоцитов в тимусе, что проявляется отсутствием на поверхности T-лимфоцитов антигена CD2. При этом заболевании также возможны отсутствие CD3, CD4 и неспособность T-лимфоцитов синтезировать цитокины. При синдроме обнаженных лимфоцитов на мембране активированных T-лимфоцитов отсутствуют антигены HLA класса II. При синдроме Вискотта—Олдрича снижена экспрессия антигена CD43, участвующего в активации T-лимфоцитов. Тяжелые иммунодефициты с недостаточностью клеточного иммунитета сопровождаются выраженным нарушением функции T-лимфоцитов, хотя абсолютное и относительное число этих клеток может быть нормальным.

а. Для стимуляции T-лимфоцитов in vitro используют следующие вещества.

1) Митогены — фитогемагглютинин, конканавалин A и др. — вызывают неспецифическую (не обусловленную связыванием с антигенраспознающими рецепторами) активацию T-лимфоцитов.

2) Растворимые антигены — антигены Candida albicans, столбнячный анатоксин — связываясь с антигенраспознающими рецепторами T-лимфоцитов памяти, вызывают специфическую активацию этих клеток.

3) Аллогенные клетки (в смешанной культуре лимфоцитов) активируют T-лимфоциты, поскольку несут на своей поверхности антигены HLA класса II.

4) Антитела к поверхностным антигенам T-лимфоцитов, участвующим в их активации, — CD2, CD3, CD43.

5) Химические вещества, например форболмиристатацетат (активирует протеинкиназу C) и иономицин (повышает содержание внутриклеточного кальция).

б. Активацию T-лимфоцитов обычно оценивают по следующим показателям.

1) Пролиферация.

2) Выработка цитокинов — интерлейкинов-2, -4, -5, интерферона гамма и фактора некроза опухолей.

3) Экспрессия маркеров активации — CD25 и антигенов HLA класса II.

4) Цитотоксичность.

в. Под действием митогенов, антигенов и аллогенных клеток покоящиеся T-лимфоциты активируются, превращаются в бластные клетки и начинают делиться. Таким образом, активацию лимфоцитов можно оценить по включению 3H- или 14C-тимидина в ДНК. Реакция лимфоцитов на стимулятор меняется в зависимости от дозы и продолжительности инкубации, поэтому перед проведением исследования необходимо построить нормальные кривые зависимости уровня включения изотопа от дозы стимулятора и времени инкубации лимфоцитов. Уровень радиоактивности клеток определяют с помощью сцинтилляционного счетчика и выражают в количестве импульсов в минуту. Результат оценивают по уровню радиоактивности нестимулированных (спонтанная пролиферация) и стимулированных лимфоцитов, а также по индексу стимуляции (отношение уровня радиоактивности стимулированных лимфоцитов к уровню радиоактивности нестимулированных лимфоцитов). Кроме того, можно вычислить отношение уровней радиоактивности стимулированных лимфоцитов больного и здорового человека. Спонтанная пролиферация лимфоцитов бывает повышена у больных, перенесших многократные переливания крови, больных аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, при бактериальных и вирусных инфекциях, а также у новорожденных.

г. Смешанную культуру лимфоцитов применяют для оценки способности T-лимфоцитов распознавать антигены HLA аллогенных B-лимфоцитов и моноцитов. Стимулирующие клетки (аллогенные B-лимфоциты) инактивируют облучением или митомицином. Реакция лимфоцитов больного оценивается по включению в ДНК меченого тимидина (см. гл. 17, п. II.А.3 и гл. 20, п. III.Б.2.а).

3. Для оценки клеточного иммунитета иногда используют иммунизацию динитрохлорбензолом. Его вводят внутрикожно и только с диагностической целью. Однако поскольку динитрохлорбензол оказывает сильное раздражающее действие и является канцерогеном, это исследование проводят редко.

4. Биохимические исследования. При подозрении на комбинированную недостаточность гуморального и клеточного иммунитета определяют активность аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы (участвуют в метаболизме нуклеозидов). При атаксии-телеангиэктазии почти всегда повышен уровень альфа-фетопротеина в сыворотке, что позволяет дифференцировать это заболевание с другими нервными болезнями. К редким метаболическим нарушениям, сопровождающимся недостаточностью клеточного иммунитета, относятся оротовая ацидурия и биотин-зависимая недостаточность карбоксилаз (проявляется алопецией и неврологическими нарушениями). При недостаточности транскобаламина II (участвует в транспорте витамина B12) поражаются быстрообновляющиеся ткани, поэтому для этого заболевания характерны недостаточность гуморального иммунитета, нарушения кроветворения (анемия, тромбоцитопения), понос и отставание в развитии.

5. Генетические исследования. У больных с тяжелой недостаточностью клеточного иммунитета возможен химеризм (существование клеток разных генотипов в одном организме). Он возникает при попадании материнских клеток крови в кровь плода, переливании компонентов крови и трансплантации костного мозга. Если в крови больного содержатся клетки человека противоположного пола, химеризм легко выявить, обнаружив клетки с женским и мужским кариотипами. В остальных случаях проводят типирование клеток крови больного по HLA. Это исследование также позволяет выявить отсутствие антигенов HLA класса II на активированных T-лимфоцитах при синдроме обнаженных лимфоцитов.

6. Сканирующая электронная микроскопия выявляет T-лимфоциты, на поверхности которых нет микроворсинок, что характерно для синдрома Вискотта—Олдрича.

7. Биопсия тимуса производится в ряде случаев для подтверждения диагноза тяжелого комбинированного иммунодефицита. При недостаточности клеточного иммунитета в тимусе определяются скопления ретикулоэпителиальных клеток, отсутствие телец Гассаля и четкой границы между корковым и мозговым веществом, резкое снижение числа тимоцитов. Биопсию тимуса проводят хирурги, владеющие техникой этой операции.

8. Биопсия лимфоузлов. При недостаточности клеточного иммунитета в биоптате лимфоузла выявляется опустошение паракортикальной зоны. Из-за риска раневой инфекции и осложнений анестезии биопсию лимфоузлов проводят только в том случае, когда другие лабораторные исследования не позволяют подтвердить диагноз.

В. Исследование фагоцитов показано при хронических и рецидивирующих бактериальных инфекциях, если исследование гуморального и клеточного иммунитета не выявило отклонений от нормы. Недостаточность фагоцитов может быть обусловлена нарушением миграции, хемотаксиса, адгезии фагоцитов, а также нарушением собственно фагоцитоза. Кроме того, недостаточность фагоцитов может быть обусловлена дефицитом опсонинов (антител и комплемента) и нарушением метаболизма фагоцитов.

1. Тест восстановления нитросинего тетразолия применяется в диагностике хронической гранулематозной болезни. Суть метода заключается в следующем: к фагоцитам добавляют желтый краситель нитросиний тетразолий, в норме при его поглощении метаболическая активность фагоцитов возрастает, нитросиний тетразолий восстанавливается, продукты этой реакции окрашены в синий цвет. О нарушении метаболизма фагоцитов судят по снижению интенсивности синего окрашивания. При выявлении нарушений определяют уровень цитохрома b558 и других белков фагоцитов.

2. Хемилюминесценция также позволяет оценить функциональную активность фагоцитов. В норме при фагоцитозе появляется большое количество свободных радикалов кислорода, окисляющих субстрат, например компоненты клеточной стенки бактерий. Окисление сопровождается излучением видимого или ультрафиолетового света. По интенсивности излучения можно судить о функциональной активности фагоцитов.

3. Оценка фагоцитарной активности — наиболее информативный способ исследования опсонинов и функционального состояния фагоцитов.

а. Техника проведения

1) Лейкоциты, выделенные из крови больного, отмывают от сыворотки, подсчитывают и помещают в среду, содержащую сыворотку здорового или больного (источник опсонинов) и живые бактерии (обычно Staphylococcus aureus или Escherichia coli).

2) Смесь инкубируют при 37°C, отбирая пробы через 0, 30, 60 и 120 мин после начала инкубации. Для определения числа жизнеспособных бактерий каждую пробу быстро охлаждают и делают посев.

3) Через 2 ч после начала инкубации смесь центрифугируют. Лейкоциты и фагоцитированные бактерии оседают на дно, а нефагоцитированные бактерии остаются в надосадочной жидкости. В осадке и надосадочной жидкости определяют число жизнеспособных бактерий.

б. Оценка результатов. В норме в течение 2 ч фагоцитами поглощается и разрушается около 95% бактерий. При хронической гранулематозной болезни число разрушенных бактерий не превышает 10%, а внутри лейкоцитов обнаруживаются жизнеспособные бактерии. Присутствие живых бактерий в лейкоцитах при инкубации с сывороткой здорового свидетельствует о нарушении переваривания бактерий в отсутствие снижения способности к захвату бактерий. Повышенное содержание жизнеспособных бактерий в надосадочной жидкости при инкубации с сывороткой больного свидетельствует о дефиците опсонинов.

4. Хемотаксис лейкоцитов. Нарушение хемотаксиса может быть обусловлено дефектом фагоцитов, наличием ингибиторов хемотаксиса, дефицитом сывороточных или тканевых факторов хемотаксиса.

а. Метод кожного окна. С помощью скальпеля удаляют поверхностный слой эпидермиса площадью 4 мм2 (при этом должно появиться небольшое количество крови). На поврежденный участок помещают покровное стекло. В течение суток каждые 0,5—2 ч покровное стекло меняют. Затем стекла окрашивают и исследуют под микроскопом находящиеся на них лейкоциты. В норме в течение первых 2 ч наблюдается приток нейтрофилов к месту повреждения. В течение последующих 12 ч нейтрофилы замещаются моноцитами.

б. Исследование хемотаксиса in vitro основано на стимуляции выделенных из крови фагоцитов факторами хемотаксиса. Способность фагоцитов к направленной миграции можно оценить, поместив их в камеру Бойдена или чашку Петри с агарозой.

5. Адгезия лейкоцитов. Нарушение адгезии лейкоцитов обусловлено снижением экспрессии или отсутствием на их поверхности молекул адгезии, например CD11/CD18. Для определения молекул адгезии применяют проточную цитофлюориметрию. Отсутствие CD11/CD18 на нейтрофилах и моноцитах проявляется поздним отпадением пуповины, рецидивирующими бактериальными инфекциями, пародонтитом. Адгезию лейкоцитов можно также оценить по их способности прилипать к эндотелиальным клеткам. Однако это исследование проводят лишь в некоторых исследовательских лабораториях.

6. Диагностика асплении. Селезенка играет важную роль в защите от инфекции, так как содержит огромное количество макрофагов и плазматических клеток. У больных с аспленией часто наблюдается сепсис, в мазках крови выявляются деформированные эритроциты и тельца Говелла—Жолли. Асплению выявляют с помощью сцинтиграфии и других инструментальных методов исследования.

7. Другие исследования. Определение активности миелопероксидазы, глутатионпероксидазы, лизоцима, Г-6-ФД, пируваткиназы и электронную микроскопию проводят для выявления незначительных нарушений функций фагоцитов и в научных целях. При нейтропении показаны повторные определения числа лейкоцитов в крови, определение числа лейкоцитов в крови после введения кортикостероидов, адреналина и эндотоксина, определение антител к лейкоцитам, исследование костного мозга.

8. Исследование костного мозга проводят при стойкой лейкопении или лейкоцитозе, изменении морфологии лейкоцитов, выявлении бластных форм в крови.

Г. Исследование комплемента. Если данные анамнеза (см. табл. 18.9) и основных лабораторных исследований указывают на недостаточность комплемента, показано его углубленное исследование. Оно включает количественное определение и функциональную оценку компонентов комплемента, исследование альтернативного пути активации комплемента, определение опсонинов и факторов хемотаксиса в сыворотке. О дефиците опсонинов в исследуемой сыворотке свидетельствует ее неспособность усиливать фагоцитоз бактерий и дрожжевых грибов нормальными лейкоцитами.

Д. Пренатальная диагностика и генетическое консультирование. На сегодняшний день установлено, что многие иммунодефициты являются наследственными заболеваниями: известен тип их наследования, выявлена локализация дефектного гена, определен продукт этого гена (см. табл. 18.4). В настоящее время стало возможным выявление носительства дефектного гена. Так, гетерозиготное носительство дефектного гена, кодирующего какой-либо фермент, можно выявить по снижению активности этого фермента, например при аутосомно-рецессивном тяжелом комбинированном иммунодефиците снижена активность аденозиндезаминазы, при хронической гранулематозной болезни — ферментов дыхательной цепи, при X-сцепленной агаммаглобулинемии — тирозинкиназы в B-лимфоцитах. Выявлен также целый ряд дефектов, не связанных с нарушением синтеза ферментов, например при X-сцепленном тяжелом комбинированном иммунодефиците — нарушен синтез гамма-цепи рецептора к интерлейкину-2, синдроме гиперпродукции IgM — синтез гликопротеида клеточной мембраны gp39 — лиганда рецептора CD40 B-лимфоцитов. У девочек с X-сцепленными иммунодефицитами, проявляющимися нарушением дифференцировки лимфоцитов (X-сцепленная агаммаглобулинемия, X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта—Олдрича), в крови выявляются как дифференцированные, так и недифференцированные лимфоциты. Это обусловлено тем, что X-хромосома, несущая дефектный ген, инактивирована лишь в части клеток. Наличие недифференцированных лимфоцитов в отсутствие клинических проявлений этих иммунодефицитов указывает на носительство дефектного гена. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов также позволяет выявить носителей дефектного гена в семье. Лабораторные методы пренатальной диагностики основаны на исследовании клеток пуповинной крови и околоплодных вод, а также ворсин хориона. Так, при всех формах тяжелого комбинированного иммунодефицита в пуповинной крови отсутствуют T-лимфоциты, при синдроме Вискотта—Олдрича обнаруживаются тромбоцитопения и T-лимфоциты, лишенные микроворсинок. В табл. 18.4 указан тип наследования и возможность применения генетических методов для диагностики некоторых первичных иммунодефицитов.

V. Общие принципы лечения иммунодефицитов. Больные с иммунодефицитами требуют особого внимания и нуждаются не только в постоянной медицинской помощи, но и в психологической и социальной поддержке.

А. Диета. В отсутствие синдрома нарушенного всасывания диеты не требуется. При наличии желудочно-кишечных нарушений необходима консультация диетолога. Диета должна удовлетворять потребность в белках, витаминах и микроэлементах и быть достаточно калорийной для обеспечения нормального роста и развития. Недостаточное питание при иммунодефиците может привести к еще большему угнетению иммунитета.

Б. Профилактика инфекций показана всем больным с иммунодефицитами, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците.

1. Полная изоляция грудных детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и содержание их в стерильных боксах позволяет устранить контакт с микробами, но требует специального оснащения и больших материальных затрат. Неполная изоляция менее эффективна, поскольку тяжелые инфекции при иммунодефицитах вызывают даже непатогенные для здоровых людей микроорганизмы. Для снижения риска инфицирования в домашних условиях необходимо, чтобы больной спал в отдельной кровати, имел собственную комнату, избегал контакта с инфекционными больными, особенно если инфекция вызвана вирусами простого герпеса или varicella-zoster.

2. Заместительная терапия иммуноглобулинами позволяет вести нормальную жизнь многим больным с недостаточностью гуморального иммунитета. Родителям больного ребенка объясняют, что он не нуждается в избыточной опеке, не должен избегать прогулок на свежем воздухе, может играть с другими детьми и посещать детские дошкольные учреждения и школу.

В. Лечение инфекций

1. Хронический средний отит лечат антимикробными средствами. При необходимости проводят хирургическое лечение. Для раннего выявления и лечения тугоухости регулярно проводят исследование слуха.

2. Хронические инфекции дыхательных путей. По крайней мере 1 раз в год (при ухудшении — чаще) исследуют функцию внешнего дыхания и проводят рентгенографию грудной клетки. При бронхоэктазах особенное внимание уделяют постуральному дренажу и ингаляциям, которые можно проводить в домашних условиях (см. гл. 7, пп. V.А.6—7).

3. Синуситы. При обострении назначают антимикробные и сосудосуживающие средства. Если медикаментозное лечение неэффективно, определяют возбудителя инфекции и дренируют придаточные пазухи носа. Другие операции на придаточных пазухах носа производят редко, особенно у детей младшего возраста.

Г. Психосоциальная поддержка особенно необходима больным с тяжелыми иммунодефицитами, поскольку они испытывают серьезные психологические и финансовые трудности. Школьные учителя должны быть осведомлены о заболевании ребенка и позаботиться о дополнительных занятиях с ним. Фонд помощи больным иммунодефицитом и Национальная организация редких заболеваний предоставляют обучающую литературу и оказывают иную помощь больным иммунодефицитами.

Д. Меры предосторожности

1. При подозрении на недостаточность клеточного иммунитета избегают переливания цельной крови, поскольку донорские лимфоциты могут вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Если переливание крови необходимо, ее облучают в дозе 30 Гр. Кроме того, все компоненты крови тщательно проверяют на наличие цитомегаловируса и вирусов гепатитов B, C и D.

2. Живые вирусные вакцины, например живая полиомиелитная вакцина, вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, а также БЦЖ, при иммунодефицитах противопоказаны. В прошлом, когда широко применялась вакцина против натуральной оспы, ее не вводили даже членам семьи больного. В настоящее время избегают вакцинации членов семьи больного живой полиомиелитной вакциной, вместо нее применяют инактивированную полиомиелитную вакцину (см. табл. 21.5). Инактивированные вакцины, как правило, безопасны и могут применяться даже с диагностической целью. Вакцины должны быть хорошо очищены. Описаны случаи анафилактического шока при применении плохо очищенной инактивированной брюшнотифозной вакцины у больных с синдромом Вискотта—Олдрича. Анафилактический шок в этом случае, по-видимому, обусловлен примесью эндотоксина в вакцине и дефицитом антител, блокирующих его.

3. Тонзиллэктомию и аденотомию проводят по строгим показаниям. Спленэктомию проводят в крайне редких случаях при синдроме Вискотта—Олдрича, когда не удается остановить кровотечение. В остальных случаях она противопоказана, поскольку увеличивает риск тяжелой инфекции.

4. Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты применяются крайне редко.

Е. Антимикробные средства

1. Лечение инфекций. При лихорадке и других проявлениях инфекции антимикробную терапию начинают немедленно, не дожидаясь результатов посева и определения чувствительности возбудителя. Если лечение неэффективно, по результатам посева и определения чувствительности возбудителя назначают другой препарат. Схемы лечения те же, что у больных с нормальным иммунитетом. При неэффективности антимикробных средств следует заподозрить микобактериальную, вирусную, протозойную или грибковую инфекцию.

2. Профилактическое применение антимикробных средств эффективно при иммунодефицитах, сопровождающихся тяжелыми инфекциями, например при синдроме Вискотта—Олдрича. Существует много схем длительной антимикробной профилактики. Согласно одной из них одновременно назначают несколько антимикробных средств с перерывами между курсами в 1—2 мес. Эта схема обеспечивает подавление инфекции и предотвращает появление устойчивых штаммов микроорганизмов. Детям обычно назначают амоксициллин/клавуланат, эритромицин и ТМП/СМК или какой-либо препарат из группы цефалоспоринов, взрослым — амоксициллин/клавуланат, ТМП/СМК и какой-либо препарат из группы тетрациклинов или цефалоспоринов.

studfiles.net

Иммунодефицит

Иммунодефицитные состояния или иммунодефицит – группа различных патологических состояний, характеризующиеся нарушением работы иммунитета человека, на фоне чего инфекционные и воспалительные процессы повторяются намного чаще, протекают тяжело, а продолжаются они дольше, чем обычно. На фоне иммунодефицита у людей любой возрастной группы формируются тяжёлые заболевания, трудно поддающиеся лечению. Из-за протекания данного процесса могут формироваться раковые новообразования, несущие угрозу для жизни.

Такое состояние, в зависимости от причин возникновения, может быть наследственным и приобретённым. Это означает, что болезнь нередко поражает новорождённых детей. Вторичный иммунодефицит формируется на фоне множества факторов, среди которых – травмы, хирургические вмешательства, стрессовые ситуации, голод и рак. В зависимости от типа заболевания, могут проявляться различные симптомы, свидетельствующие о поражении внутренних органов и систем человека.

Диагностика нарушения работы иммунитета основывается на общих и биохимических анализах крови. Лечение индивидуальное для каждого пациента, и зависит от факторов, повлиявших на возникновение данного состояния, а также степени проявления характерных признаков.

Этиология

Причин возникновения иммунодефицитного состояния существует множество, и они условно делятся на несколько групп. Первую составляют генетические нарушения, при этом заболевание может проявляться с рождения или в раннем возрасте. Во вторую группу входят осложнения от широкого спектра патологических состояний или болезней.

Вторичный иммунодефицит может быть сформирован на фоне:

  • сильного истощения организма;
  • продолжительного голодания;
  • отравления лекарственными препаратами или химическими веществами;
  • аутоиммунных заболеваний;
  • осложнений после врачебного вмешательства;
  • значительного снижения иммунитета у женщин во время вынашивания ребёнка или у людей пожилого возраста;
  • расстройств эндокринной системы;
  • хронических стрессовых ситуаций;
  • больших кровопотерь;
  • онкологических новообразований;
  • ВИЧ;
  • наличия в организме человека паразитов;
  • туберкулёза;
  • заражения крови;
  • вируса кори, герпеса или краснухи.

Разновидности

Существует классификация иммунодефицитных состояний, разделяющаяся в зависимости от факторов, из-за которых сформировалось данное состояние:

  • первичный иммунодефицит – обусловлен генетическим нарушением. Может передаваться от родителей к детям или возникает по причине генетической мутации, отчего фактор наследственности отсутствует. Такие состояния зачастую диагностируются в первые двадцать лет жизни человека. Врождённый иммунодефицит сопровождает пострадавшего на протяжении всей жизни. Зачастую приводит к летальному исходу, из-за различных инфекционных процессов и осложнений от них;
  • вторичный иммунодефицит – последствие от многих состояний и заболеваний. Заболеть таким типом расстройства иммунитета может человек по указанным выше причинам. Встречается в несколько раз чаще, нежели первичный;
  • тяжёлый комбинированный иммунодефицит – наблюдается крайне редко и является врождённым. Дети погибают от данного типа заболевания на первом году жизни. Это обусловлено уменьшением количества или нарушением функционирования Т и В лимфоцитов, которые локализуются в костном мозге. Этим комбинированное состояние отличается от первых двух типов, при которых поражается только один вид клеток. Лечение такого расстройства успешно только в том случае, если оно было выявлено своевременно.

Симптомы

Симптомы первичного иммунодефицита

Поскольку классификация заболевания включает в себя несколько типов расстройства, то в зависимости от формы будет отличаться выражение специфических симптомов. Признаками первичного иммунодефицита являются частые поражения организма человека воспалительными процессами. Среди них:

  • отит;
  • бронхит;
  • пневмония;
  • синусит;
  • менингит;
  • абсцесс;
  • сепсис.

Помимо этого, иммунодефицит у детей характеризуется наличием проблем с пищеварением – отсутствием аппетита, постоянной диареей и рвотой. Наблюдаются задержки в росте и развитии. К внутренним проявлениям данного типа заболевания относятся – увеличение размеров лимфоузлов и селезёнки, изменения состава крови — уменьшается количество тромбоцитов и эритроцитов.

Несмотря на то что первичный иммунодефицит зачастую диагностируется в детском возрасте, существует несколько характерных признаков, говорящих о том, что у взрослого человека может быть данный тип расстройства:

  • частые приступы отита, гнойного характера, и синусита более трёх раз за год;
  • тяжёлое протекание воспалительного процесса в бронхах;
  • повторяющиеся воспаления кожи;
  • часто повторяющаяся диарея;
  • возникновение аутоиммунных заболеваний;
  • перенесение не менее двух раз в год тяжёлых инфекционных процессов.

Симптомами вторичного иммунодефицита являются те признаки, которые характерны для недуга, его спровоцировавшего. В частности, отмечается симптоматика поражения:

  • верхних и нижних дыхательных путей;
  • верхних и более глубоких слоёв кожного покрова;
  • органов ЖКТ;
  • мочеполовой системы;
  • нервной системы. При этом человек чувствует хроническую усталость, которая не проходит даже после продолжительного отдыха.

Нередко у людей наблюдается незначительное повышение температуры тела, судорожные припадки, а также развитие генерализированных инфекций, которые поражают несколько внутренних органов и систем. Такие процессы представляют угрозу жизни человека.

Комбинированные иммунодефициты характеризуются наличием у детей задержки физического развития, высоким уровнем восприимчивости к различным инфекционным и воспалительным процессам, хронической диареи.

Осложнения

В зависимости от типа заболевания могут развиваться разные группы последствий несвоевременного лечения основного расстройства. Осложнениями иммунодефицита у детей могут быть:

  • повторяющиеся с высокой частотой различные инфекционные процессы, вирусной, грибковой или бактериальной природы;
  • формирование аутоиммунных расстройств, во время которых иммунная система действует против организма;
  • высокая вероятность возникновения различных заболеваний сердца, органов ЖКТ или нервной системы;
  • онкологические новообразования.

Последствия от вторичного иммунодефицита:

  • пневмонии;
  • абсцессы;
  • заражения крови.

Вне зависимости от классификации заболевания, при поздней диагностике и лечении наступает летальный исход.

Диагностика

Люди с иммунодефицитными состояниями имеют ярко выраженные признаки того, что болеют. Например, болезненный внешний вид, бледность кожи, наличие заболеваний кожи и ЛОР-органов, сильный кашель, воспалённые глаза с повышенным слезоотделением. Диагностика в первую очередь направлена на выявление типа заболевания. Для этого специалисту необходимо провести тщательный опрос и осмотр пациента. Ведь от того, каким является заболевание, приобретённым или наследственным, зависит тактика лечения.

Основу диагностических мероприятий составляют различные исследования крови. Общий анализ даёт информацию о количестве клеток иммунной системы. Изменение количества любого из них, говорит о наличии иммунодефицитного состояния у человека. Для определения вида расстройства проводится исследование иммуноглобулинов, т. е. количества белков в крови. Осуществляется исследование функционирования лимфоцитов. Кроме этого, проводится анализ на подтверждение или отрицание генетической патологии, а также наличие ВИЧ. После получения всех результатов анализов специалист устанавливает окончательный диагноз – первичный, вторичный или тяжёлый комбинированный иммунодефицит.

Лечение

Для выбора наиболее эффективной тактики терапии первичного иммунодефицита, необходимо определить на этапе диагностики область, в которой возникло нарушение. При недостаточности иммуноглобулинов пациентам назначают инъекции (на протяжении всей жизни) плазмы или сыворотки крови от доноров, которые содержат необходимые антитела. В зависимости от тяжести расстройства, периодичность внутривенных процедур может составлять от одной до четырёх недель. При осложнениях данного типа заболевания назначают антибиотики, в комбинации с приёмом антибактериальных, противовирусных и противогрибковых медикаментов.

Лечение вторичного иммунодефицита направлено на ликвидацию того фактора, который привёл к возникновению болезни. Например, правильное восстановление после хирургических вмешательств или терапия основной болезни. В зависимости от причин, пациентам могут быть назначены – приём антибиотиков, противогрибковых препаратов, средств против паразитов, противовирусные вещества. Данный тип болезни значительно лучше и легче поддаётся лечению, нежели предыдущий.

Профилактика

Поскольку врождённый иммунодефицит формируется на фоне генетических нарушений, избежать его профилактическими мероприятиями невозможно. Людям, необходимо придерживаться нескольких правил, для избегания повторения инфекций:

  • не проводить длительное применение антибиотиков;
  • своевременно проходить вакцинации, рекомендованные специалистами;
  • тщательно выполнять все правила личной гигиены;
  • обогатить рацион питания витаминами;
  • отказаться от контактов с простуженными людьми.

Профилактика вторичного иммунодефицита включает в себя – вакцинацию, в зависимости от назначений врача, защищённые сексуальные контакты, своевременное лечение хронических инфекций, занятие умеренными физическими упражнениями, рациональный режим питания, прохождение курсов витаминотерапии.

При возникновении любых проявлений иммунодефицитных состояний, необходимо немедленно обращаться за консультациями к специалисту.

simptomer.ru

Глава 18. Первичные иммунодефициты

А. Кнутсен, Т. Фишер

Устойчивость к инфекциям обусловлена целым рядом защитных механизмов. Первая линия защиты представлена механическими барьерами кожи и слизистых. Барьерную функцию слизистых дополняет функционирование мерцательного эпителия, защитные свойства слизи, лизоцима, лактоферрина и интерферонов. В удалении микробов, проникших через кожу и слизистые, участвуют комплемент, нейтрофилы и макрофаги, которые представляют собой вторую линию защиты организма от чужеродного. Помимо перечисленных выше неспецифических факторов защиты в развитии устойчивости к инфекции участвуют антитела и T-лимфоциты.

Беспричинные рецидивирующие инфекции — самое распространенное проявление иммунодефицитов. Они встречаются как у детей, так и у взрослых, могут быть первичными (чаще врожденными) и вторичными. Вторичные иммунодефициты наблюдаются при злокачественных новообразованиях, в том числе гемобластозах, вирусных инфекциях, например ВИЧ-инфекции или инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, иммуносупрессивной терапии, старении, истощении, потере иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме или экссудативной энтеропатии. Ведущей причиной вторичного иммунодефицита на сегодняшний день является ВИЧ-инфекция. Она проявляется хроническими инфекциями, в том числе вызванными условно-патогенными микроорганизмами, и злокачественными новообразованиями, прежде всего лимфомами и саркомой Капоши (см. гл. 19, п. I.Б). Важную роль в обследовании больных с рецидивирующими инфекциями играет оценка иммунного статуса. Следует помнить, что причиной частых инфекций бывает не только иммунодефицит (см. табл. 18.1). Так, у детей при рецидивирующих инфекциях верхних дыхательных путей следует исключать аллергический ринит и бронхиальную астму. Частые инфекции характерны также для муковисцидоза и первичной цилиарной дискинезии, поэтому обследование больных, страдающих рецидивирующими инфекциями, не должно ограничиваться оценкой иммунного статуса.

I. Классификация первичных иммунодефицитов. В основу современной классификации первичных иммунодефицитов положено преимущественное поражение того или иного звена иммунитета. Согласно этой классификации, первичные иммунодефициты делятся на 5 групп.

А. Недостаточность гуморального иммунитета составляет 50—60% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением продукции антител. В эту группу входят изолированный дефицит IgA (распространенность — 1:500), изолированный дефицит иммуноглобулинов других классов, дефицит иммуноглобулинов нескольких классов. Возможна недостаточность гуморального иммунитета при нормальной концентрации иммуноглобулинов. Это обусловлено снижением уровня антител к определенной группе антигенов, например к углеводным антигенам бактериальной стенки.

Б. Недостаточность клеточного иммунитета составляет 5—10% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки T-лимфоцитов. Первичное нарушение клеточного иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител.

В. Комбинированная недостаточность гуморального и клеточного иммунитета составляет 20—25% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные первичным нарушением пролиферации и дифференцировки B- и T-лимфоцитов. Характерны снижение числа T-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов в крови, которое наиболее выражено при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Комбинированной недостаточности гуморального и клеточного иммунитета часто сопутствуют другие врожденные заболевания, например тромбоцитопения при синдроме Вискотта—Олдрича или врожденные пороки сердца и гипокальциемия при синдроме Ди Джорджи.

Г. Недостаточность фагоцитов составляет 10—15% всех первичных иммунодефицитов. Недостаточность фагоцитов обусловлена нарушением пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов и собственно процесса фагоцитоза. Недостаточность фагоцитов часто сопровождается тяжелыми инфекциями.

Д. Недостаточность комплемента составляет не более 2% всех первичных иммунодефицитов, проявляется нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов и сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса. Недостаточность комплемента часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, например СКВ.

II. Диагностика. Собирают анамнез и проводят физикальное исследование. Это позволяет предположить, какое звено иммунитета преимущественно поражено, и запланировать лабораторные исследования. Физикальное исследование очень важно для оценки эффективности лечения иммунодефицитов. Этиология большинства иммунодефицитов неизвестна. Первичные иммунодефициты обычно врожденные и проявляются на первом году жизни. Основные клинические проявления первичных иммунодефицитов приведены в табл. 18.2.

А. Анамнез

1. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей — типичное проявление иммунодефицитов. Наиболее распространенные возбудители — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а также некоторые анаэробные бактерии. В младшем детском возрасте частые инфекции верхних дыхательных путей (до 6—10 раз в год) могут наблюдаться и в отсутствие иммунодефицита, например у детей, страдающих аллергическими заболеваниями дыхательных путей, посещающих дошкольные учреждения или имеющих старших братьев и сестер, посещающих школу. Ниже приведены особенности инфекций дыхательных путей при иммунодефицитах.

а. Хроническое течение, осложнения, например хронический гнойный средний отит, мастоидит, бронхоэктазы, пневмония, менингит, сепсис.

б. Затяжной характер обострений, неэффективность лечения.

в. Тяжелое течение бактериальных инфекций. Любой рецидив тяжелой инфекции требует тщательного обследования для исключения иммунодефицита. Рецидивирующие тяжелые инфекции, вызванные Neisseria spp., свидетельствуют о недостаточности компонентов комплемента, участвующих в формировании мембраноатакующего комплекса (см. гл. 1, п. IV.Г.3).

г. Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Serratia marcescens), характерны для недостаточности клеточного иммунитета и фагоцитоза.

2. Атопические заболевания в анамнезе (в том числе семейном) нехарактерны для иммунодефицитов. Следует учитывать, что проявления атопических заболеваний могут быть схожи с проявлениями иммунодефицита. Сравнительная характеристика иммунодефицитов и атопических заболеваний приведена в табл. 18.3.

3. Задержка развития. При иммунодефицитах часто наблюдается задержка развития, однако ее отсутствие не исключает иммунодефицит. Задержка развития наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного иммунитета, особенно сопровождающейся хронической диареей. Другие причины задержки развития при иммунодефицитах — хронические инфекции.

4. Хроническая диарея, частая рвота и синдром нарушенного всасывания возможны при любом иммунодефиците и обычно обусловлены инфекциями, вызванными Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеропатогенными штаммами Escherichia coli или вирусами, например ротавирусами или цитомегаловирусом. Исключают другие причины желудочно-кишечных нарушений — дефицит дисахаридаз, целиакию, лимфому ЖКТ.

5. Необходимы подробные сведения о перенесенных заболеваниях, проводимом ранее лечении, половой жизни, употреблении наркотиков. Особенное внимание уделяют следующему.

а. Болезни матери во время беременности. Вторичные иммунодефициты вызывают ВИЧ и вирус краснухи: ВИЧ вызывает недостаточность гуморального и клеточного, а вирус краснухи — гуморального иммунитета.

б. Гестационный возраст и вес при рождении. У недоношенных, гестационный возраст которых составляет менее 30—32 нед, из-за недостатка материнских IgG, поступивших через плаценту, отмечается гипогаммаглобулинемия. Грудные дети с малым весом при рождении более восприимчивы к инфекции.

в. Осложнения переливания компонентов крови. Переливание компонентов крови повышает риск инфицирования ВИЧ, а при недостаточности клеточного иммунитета может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Риск ВИЧ-инфекции особенно высок у больных, которым переливали компоненты крови в период с 1978 по 1985 г.

г. Вакцинация живыми вирусными вакцинами может вызывать инфекционные осложнения у больных с недостаточностью клеточного иммунитета.

д. Антимикробная терапия. Необходимо выяснить, как часто проводилась антимикробная терапия и какова была ее эффективность, назначались ли больному нормальные или специфические иммуноглобулины.

е. Хирургические вмешательства. При рецидивирующих инфекциях дыхательных путей часто проводится хирургическое лечение: тонзиллэктомия, аденотомия, дренирование придаточных пазух носа. Ретроспективный анализ результатов гистологического исследования небных и глоточных миндалин позволяет выявить патологические изменения, характерные для иммунодефицитов, например отсутствие центров размножения или плазматических клеток.

ж. Нарушения сексуальной ориентации, заболевания, передающиеся половым путем, изнасилование, наркомания повышают риск ВИЧ-инфекции, которая может протекать подобно первичному иммунодефициту (см. гл. 19, п. I.В).

6. Семейный анамнез. Тип наследования первичных иммунодефицитов приведен в табл. 18.4. Большинство первичных иммунодефицитов наследуются аутосомно-рецессивно или сцепленно с X-хромосомой. При сборе семейного анамнеза желательно выяснить, не было ли в семье близкородственных браков, и провести генеалогическое исследование. Основное внимание уделяют следующим сведениям.

а. Случаи смерти в грудном возрасте, рецидивирующие и хронические инфекции, гемобластозы, аутоиммунные заболевания у близких и дальних родственников.

б. Аллергические заболевания и муковисцидоз у членов семьи свидетельствуют о том, что рецидивирующие инфекции у ребенка скорее всего не связаны с первичным иммунодефицитом.

7. Расовая принадлежность. Некоторые заболевания, например серповидноклеточная анемия, особенно распространены среди представителей определенной расы. Выявление этих заболеваний у членов семьи также позволяет предположить, что частые инфекции у ребенка не связаны с иммунодефицитом.

Б. Физикальное исследование. Для больных с тяжелым иммунодефицитом характерны бледность, вялость, раздражительность, похудание. При нормальном развитии и уровне физической активности ребенка диагноз иммунодефицита маловероятен. Симптомы, характерные для отдельных иммунодефицитов, приведены в табл. 18.5. При физикальном исследовании обращают внимание на следующее.

1. Рост и вес ребенка. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития, поскольку у них часто наблюдается хроническая диарея. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Динамика физического развития ребенка служит показателем эффективности лечения иммунодефицита.

2. Лимфатическая система. При недостаточности гуморального и клеточного иммунитета небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы уменьшены или отсутствуют. Однако при некоторых иммунодефицитах, например болезни Леттерера—Сиве, синдроме гиперпродукции IgM, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме Оменна, иммунодефиците, обусловленном реакцией «трансплантат против хозяина», наблюдаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия.

3. Кандидоз кожи и слизистых. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета (синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта—Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит), в отличие от здоровых грудных детей, кандидоз рта характеризуется тяжелым и длительным течением. Для кандидоза, протекающего на фоне иммунодефицита, характерно следующее: 1) отсутствие предрасполагающих факторов (лечение антибиотиками или кортикостероидами, заражение при кормлении грудью); 2) затяжное течение; 3) неэффективность лечения; 4) рецидивирующее течение; 5) кандидоз пищевода; 6) стойкое поражение кожи.

4. Заболевания уха и носа. Часто наблюдаются хронический гнойный средний отит, сопровождающийся перфорацией и рубцовыми изменениями барабанной перепонки, выделением гноя из уха, хронические синуситы и ринит.

5. Симптом барабанных палочек, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и постоянные хрипы наблюдаются при лимфоцитарном интерстициальном пневмоните у ВИЧ-инфицированных детей. Эти симптомы отмечаются также при хроническом бронхите и бронхоэктазах.

6. При недостаточности фагоцитов часто наблюдается пародонтит.

7. Изъязвление кожи и слизистых. Иммунодефициты, особенно тяжелая недостаточность клеточного иммунитета, часто сопровождаются изъязвлением языка, слизистой рта и кожи вокруг заднего прохода.

8. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки характерны для недостаточности фагоцитов. При нарушении адгезии лейкоцитов и синдроме гиперпродукции IgE возможны хронические абсцессы. Среди других кожных проявлений иммунодефицитов можно отметить следующие.

а. Сыпь, напоминающая себорейный дерматит, — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, болезни Леттерера—Сиве, синдроме Оменна и реакции «трансплантат против хозяина».

б. Диффузный нейродермит — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича, синдроме гиперпродукции IgE и гипогаммаглобулинемии.

в. Поражение кожи, напоминающее таковое при красной волчанке, — при недостаточности компонентов комплемента C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 и C8, изолированном дефиците IgA и общей вариабельной гипогаммаглобулинемии.

г. Дерматомиозит — при X-сцепленной агаммаглобулинемии и иногда при дефиците C2. К развитию дерматомиозита при X-сцепленной агаммаглобулинемии, по-видимому, приводит инфекция, вызванная вирусами ECHO.

9. Вирусные энцефалиты сопровождаются выраженными неврологическими нарушениями, задержкой физического и психического развития и могут привести к смерти. Особенно часто они развиваются при недостаточности клеточного иммунитета и тяжелом комбинированном иммунодефиците. При X-сцепленной агаммаглобулинемии наблюдается энцефаломиелит, вызванный вирусами ECHO.

10. Артрит и артралгия часто сопутствуют недостаточности гуморального иммунитета.

11. При иммунодефицитах возможен хронический конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae.

12. Позднее отпадение пуповины наблюдается при нарушении адгезии лейкоцитов. Оно обусловлено дефицитом молекул клеточной адгезии CD11/CD18 на поверхности лейкоцитов и проявляется снижением их фагоцитарной активности.

III. Основные лабораторные исследования. Тяжелые иммунодефициты можно выявить с помощью простых лабораторных исследований. Если данные анамнеза и физикального исследования указывают на иммунодефицит, они позволяют подтвердить диагноз. Если диагноз остается неясным, проводят дополнительные исследования (см. гл. 18, п. IV). Лабораторные исследования, применяемые для диагностики иммунодефицитов, перечислены в табл. 18.6 и гл. 20.

А. Общий анализ крови позволяет выявить анемию, лейкопению или тромбоцитопению. Общее число нейтрофилов в норме должно быть не менее 1800 мкл–1, лимфоцитов — 1000 мкл–1, у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл–1. Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов. Нейтропения и лимфопения могут быть вторичными, например при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, применении некоторых лекарственных средств, особенно иммунодепрессантов. При выявлении нейтропении или лимфопении общий анализ крови повторяют. У больных с недостаточностью клеточного иммунитета часто наблюдается эозинофилия. Нарушение адгезии лейкоцитов сопровождается стойким лейкоцитозом. Для синдрома Вискотта—Олдрича характерно уменьшение числа и размера тромбоцитов. При некоторых иммунодефицитах, например синдроме гиперпродукции IgM и тяжелом комбинированном иммунодефиците, наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.

Б. Количественное определение IgG, IgM и IgA проводят методами простой радиальной иммунодиффузии и нефелометрии. Результаты оценивают с учетом возрастных норм (см. приложение V). Нормальным считается уровень иммуноглобулинов, находящийся в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения для данного возраста. При снижении уровня иммуноглобулинов более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы ставят диагноз гипогаммаглобулинемии.

В. Определение общего уровня IgE в сыворотке с помощью РИА или твердофазного ИФА позволяет отличить аллергическое заболевание от иммунодефицита. Однако уровень IgE может быть повышен и при иммунодефицитах, особенно при недостаточности клеточного иммунитета. Значительное повышение уровня IgE характерно для гельминтозов и аллергического бронхолегочного аспергиллеза. При оценке полученных результатов учитывают метод определения общего уровня IgE и возраст больного (см. приложение IV).

Г. Определение изогемагглютининов позволяет оценить уровень IgM в сыворотке. Это простое исследование проводится почти во всех клинических лабораториях. В норме у большинства детей старше 6 мес титр антител к эритроцитарному антигену A превышает 1:8, к антигену B — 1:4 (исключение составляют лица с группой крови AB). У детей старше 18 мес титр антител к эритроцитарному антигену A обычно превышает 1:16, к антигену B — 1:8. Оценка результатов исследования затруднена, если в течение месяца до исследования назначались иммуноглобулины. У детей младше 6 мес в сыворотке обычно присутствуют материнские антитела к эритроцитарным антигенам, относящиеся к IgG, что также затрудняет оценку результатов.

Д. У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития. В норме уровень хлора в поте не превышает 60 мэкв/л. Поскольку у детей сложно получить содержимое двенадцатиперстной кишки, экзокринную функцию поджелудочной железы у них ориентировочно оценивают по уровню каротина в сыворотке: при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы он снижен. В спорных случаях для выявления генетических дефектов, которые встречаются у 70—75% больных муковисцидозом, проводят анализ ДНК.

Е. При хронических инфекциях определяют СОЭ и проводят микроскопию и посев для выявления возбудителей. При необходимости проводят рентгенологическое исследование. При рентгенографии черепа в боковой проекции можно выявить уменьшение небных и глоточных миндалин, характерное для гипогаммаглобулинемии. Обнаружение тимуса на рентгенограммах грудной клетки у новорожденных ставит под сомнение диагноз тяжелой недостаточности клеточного иммунитета. Следует помнить, что уменьшение тимуса возможно при тяжелых заболеваниях, поэтому не может служить патогномоничным признаком первичных иммунодефицитов.

Ж. Оценку клеточного иммунитета проводят с помощью кожных проб, основанных на аллергических реакциях замедленного типа. Антигены для проведения проб подбирают на основании данных анамнеза. Положительная реакция позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, отрицательная же неинформативна, если отсутствуют анамнестические сведения о контакте с антигенами, использованными для постановки проб. Примерно у 85% здоровых взрослых реакция с одним или несколькими антигенами положительна (диаметр волдыря превышает 5 мм). У детей положительные реакции с теми же антигенами наблюдается реже, чем у взрослых, с возрастом частота положительных реакций возрастает. У детей младше 2 лет для кожных проб используют антигены Candida albicans и столбнячный анатоксин. Положительная реакция на антигены Candida albicans наблюдается примерно у 30% грудных детей, не страдающих иммунодефицитом. Как уже отмечалось, кандидоз у грудных детей с недостаточностью клеточного иммунитета наблюдается чаще, чем у здоровых детей того же возраста, однако кожные пробы с антигенами Candida albicans у них обычно отрицательны. Положительная кожная проба со столбнячным анатоксином после 2-й иммунизации АДС наблюдается у 67% здоровых детей, после 3-й — у 97%. Положительная реакция при проведении кожных проб позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, тогда как отрицательная реакция не имеет диагностического значения. Дозы антигенов для проведения кожных проб приведены в табл. 18.7. При проведении этого исследования необходимо соблюдать следующие правила.

1. Следует удостовериться в активности антигена, для чего кожную пробу нужно сначала провести у здорового человека, чувствительного к нему.

2. Следует учитывать, что при проведении проб на фоне иммуносупрессивной терапии возможны ложноотрицательные результаты.

3. Следует выяснить, контактировал ли больной в прошлом с антигенами, используемыми при постановке проб, и если да, не было ли при этом местных или системных реакций. При тяжелых реакциях в анамнезе кожные пробы с данным антигеном не проводят или проводят с менее концентрированным антигеном.

4. Кожные пробы проводят следующим образом.

а. Для каждой инъекции используют отдельный стерильный туберкулиновый шприц объемом 1 мл и иглу 27 G длиной 13 мм.

б. В шприц набирают 0,1 мл раствора антигена, удаляют пузырьки воздуха.

в. Антиген вводят внутрикожно в предплечье или спину.

г. Сразу после введения антигена в месте инъекции должен появиться волдырь диаметром 5—10 мм. Если волдырь не появился, инъекция сделана не внутрикожно, а п/к. В этом случае антиген вводят повторно в другой участок кожи.

д. Место инъекции обводят, например шариковой ручкой.

е. Результаты оценивают через 24 и 48 ч. Если через 24 ч результат пробы отрицателен, можно вводить более концентрированный раствор антигена.

ж. Для проведения кожных проб обычно используется коммерческий набор Мультитест CMI, состоящий из 7 антигенов: Candida albicans, Trichophyton spp., Proteus spp., столбнячного анатоксина, дифтерийного анатоксина, стрептокиназы и очищенного туберкулина. Следует отметить, что оценка результатов исследования с применением этого набора часто бывает затруднена, поскольку при положительной реакции волдырь может быть небольшим (чуть более 2 мм).

З. Исследование комплемента не относится к основным лабораторным исследованиям. Однако если в семейном анамнезе есть указания на недостаточность комплемента и аутоиммунные заболевания или клиническая картина заставляет предполагать недостаточность комплемента, это исследование проводят как можно раньше.

1. Гемолитическая активность комплемента позволяет оценить функциональную активность компонентов классического пути его активации (C1—C9). Нормальная гемолитическая активность комплемента не исключает недостаточность его отдельных компонентов или нарушение альтернативного пути активации.

2. Содержание C3 и C4 в сыворотке определяют методом радиальной иммунодиффузии. Следует подчеркнуть, что этот метод не позволяет оценить функциональную активность этих компонентов комплемента.

3. Наиболее информативно при диагностике недостаточности комплемента одновременное определение гемолитической активности комплемента и уровней C3 и C4.

а. Одновременное снижение уровней C3 и C4 и гемолитической активности комплемента свидетельствует об активации комплемента по классическому пути, например вирусами при остром вирусном гепатите или иммунными комплексами.

б. Нормальный уровень C3 при низком уровне C4 и сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность C4. Это наблюдается при наследственном отеке Квинке, малярии, у некоторых больных СКВ.

в. Нормальный уровень C4 при низком уровне C3 и сниженной гемолитической активности комплемента наблюдается при врожденной недостаточности C3, недостаточности ингибитора C3b и активации комплемента по альтернативному пути, например эндотоксинами грамотрицательных бактерий. Уровень C3 также снижен у новорожденных, при обширных ожогах и истощении.

г. Нормальное содержание C3 и C4 при сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность других компонентов комплемента. В этом случае показаны дополнительные лабораторные исследования.

IV. Дополнительные лабораторные исследования. Если результаты основных лабораторных исследований не позволили поставить или подтвердить диагноз, проводят более сложные лабораторные исследования (см. гл. 20). Поскольку нарушение разных звеньев иммунитета нередко наблюдается одновременно, при выявлении патологии показано полное исследование иммунной системы. Его обычно проводят в специализированных лабораториях. До постановки диагноза лечение не начинают.

А. Исследование гуморального иммунитета

1. Определение числа B-лимфоцитов. На клеточной мембране лимфоцитов находится множество гликопротеидов, которые можно обнаружить при проточной цитофлюориметрии с помощью моноклональных антител. Некоторые из этих гликопротеидов специфичны для определенного типа клеток, например T-, B- и NK-лимфоцитов, разных субпопуляций T-лимфоцитов, моноцитов, и даже для определенных стадий их созревания и дифференцировки. Эти молекулы принято обозначать CD. В настоящее время определены функции многих CD (см. табл. 18.8). При оценке результатов исследования необходимо учитывать возраст больного. Кроме того, необходимо постоянно контролировать качество реактивов и соблюдение методики, поскольку даже незначительное ее нарушение искажает результаты исследования. Определение B-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии основано на выявлении иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности клеток, CD19 и CD20 (см. табл. 18.8). У детей старшего возраста и взрослых B-лимфоциты составляют 10—20% всех лимфоцитов крови, у детей младшего возраста их больше.

2. Определение титра антител. При подозрении на недостаточность гуморального иммунитета оценивают титр антител к белковым и полисахаридным антигенам. Обычно их определяют после вакцинации или инфекции.

а. Антитела к белковым антигенам. В большинстве случаев исследуют IgG к дифтерийному и столбнячному анатоксинам до и спустя 2—4 нед после вакцинации АКДС или АДС. Поскольку почти все взрослые вакцинированы АКДС, уровень антител после ревакцинации служит показателем вторичного иммунного ответа. Можно определить также антитела к антигену PRP после введения вакцины против Haemophilus influenzae типа B. Хотя этот антиген представляет собой полисахарид, в конъюгированной вакцине он действует как белковый антиген. Иногда исследуют антитела после иммунизации инактивированной вакциной против полиомиелита и рекомбинантной вакциной против гепатита B. При подозрении на иммунодефицит живые вирусные вакцины противопоказаны.

б. Антитела к полисахаридным антигенам. Для оценки гуморального иммунного ответа на полисахаридные антигены применяются пневмококковая и менингококковая вакцины, не содержащие белковых носителей. Титр антител определяют до и спустя 3—4 нед после вакцинации. В некоторых исследовательских лабораториях для этих целей используют неконъюгированную вакцину против Haemophilus influenzae типа B. Результаты оценивают с учетом возраста больного. Так, у детей младше 2 лет иммунный ответ на полисахаридные антигены слабый, у некоторых детей он остается таковым вплоть до 5 лет. В связи с этим применение полисахаридных вакцин у детей младшего возраста нецелесообразно и даже противопоказано, поскольку может привести к иммунологической толерантности и неэффективности ревакцинации в более старшем возрасте.

в. Оценка первичного и вторичного гуморального иммунного ответа. Для определения клиренса антигена, уровня IgM (при первичном иммунном ответе) и IgG (при вторичном иммунном ответе) в качестве белкового антигена используют бактериофаг фихи 174 — бактериальный вирус, безопасный для человека. Для оценки первичного гуморального иммунного ответа применяют также гемоцианин брюхоногих моллюсков, рекомбинантную вакцину против гепатита B, мономерный флагеллин, вакцину против клещевого энцефалита.

г. Естественные антитела (изогемагглютинины, антитела к стрептолизину O, гетерофильные антитела, например антитела к эритроцитам барана) в норме присутствуют в сыворотке почти всех людей. Это объясняется тем, что антигены, против которых направлены эти антитела, широко распространены и содержатся в пищевых продуктах, вдыхаемых частицах, микрофлоре дыхательных путей.

3. Определение подклассов IgG. Если при рецидивирующих бактериальных инфекциях дыхательных путей общий уровень IgG в норме или незначительно снижен или выявляется изолированный дефицит IgA, показано определение подклассов IgG. При этом можно обнаружить дефицит IgG2 (IgG2 составляет около 20% IgG), который может быть изолированным или сочетаться с дефицитом IgA или IgG4. Следует помнить, что функциональная оценка гуморального иммунного ответа — более информативный метод исследования, чем количественное определение подклассов IgG. Так, при нормальном уровне IgG2 часто бывает снижен уровень антител к полисахаридным антигенам Streptococcus pneumoniae. Наряду с этим возможен врожденный дефицит IgG2, обусловленный нарушением синтеза тяжелых цепей, в отсутствие каких-либо клинических проявлений иммунодефицита.

4. Определение IgA. Изолированный дефицит секреторного IgA при нормальном уровне IgA в сыворотке встречается редко. Как правило, наблюдается одновременный дефицит секреторного и сывороточного IgA. Изолированный дефицит IgA клинически не проявляется или сопровождается легкими инфекциями верхних дыхательных путей. Это обусловлено тем, что при дефиците IgA компенсаторно повышается уровень IgG в сыворотке и IgM в секрете слизистых. Уровень IgA измеряют в слезе, слюне и других биологических жидкостях. Существует два подкласса IgA — IgA1 и IgA2. В крови и секрете дыхательных путей преобладает IgA1, в секретах ЖКТ — IgA2. Нормальные показатели уровней IgA1 и IgA2.

5. Синтез иммуноглобулинов in vitro. Это исследование позволяет оценить выработку IgM, IgG и IgA стимулированными B-лимфоцитами. Смешивая обработанные разными стимуляторами T- и B-лимфоциты здоровых и больных, можно оценить функцию T-хелперов и B-лимфоцитов. В большинстве случаев дефицит антител обусловлен нарушением дифференцировки B-лимфоцитов в плазматические клетки.

6. Биопсию лимфоузлов при подозрении на первичный иммунодефицит, как правило, не производят. Она показана лишь в тех случаях, когда диагноз неясен и у больного увеличены лимфоузлы, что требует исключения гемобластоза. Биопсию обычно производят через 5—7 сут после антигенной стимуляции. Антиген вводят в область, лимфа от которой оттекает в группу лимфоузлов, один из которых подлежит биопсии. При недостаточности гуморального иммунитета в лимфоузле снижено число плазматических клеток, количество первичных фолликулов увеличено, вторичные фолликулы отсутствуют, толщина коркового вещества уменьшена, наблюдается перестройка ткани лимфоузла, иногда увеличивается число макрофагов и дендритных клеток.

7. Биопсию кишечника производят при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии и изолированном дефиците IgA. Биопсия тонкой кишки показана при хронической диарее и синдроме нарушенного всасывания для исключения атрофии ворсинок слизистой и инфекций, вызванных Cryptosporidium spp. и Giardia lamblia.

8. Скорость выведения антител изучают с помощью меченых иммуноглобулинов. Это исследование показано при подозрении на потерю иммуноглобулинов через ЖКТ.

Б. Исследование клеточного иммунитета

1. Исследование поверхностных антигенов T-лимфоцитов. Определение поверхностных антигенов T-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии позволяет изучить их созревание, дифференцировку и активацию (см. табл. 18.8 и гл. 2).

2. Стимуляция T-лимфоцитов in vitro. Нарушения созревания и дифференцировки T-лимфоцитов при иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета происходят на разных уровнях. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефиците нарушается созревание T-лимфоцитов в тимусе, что проявляется отсутствием на поверхности T-лимфоцитов антигена CD2. При этом заболевании также возможны отсутствие CD3, CD4 и неспособность T-лимфоцитов синтезировать цитокины. При синдроме обнаженных лимфоцитов на мембране активированных T-лимфоцитов отсутствуют антигены HLA класса II. При синдроме Вискотта—Олдрича снижена экспрессия антигена CD43, участвующего в активации T-лимфоцитов. Тяжелые иммунодефициты с недостаточностью клеточного иммунитета сопровождаются выраженным нарушением функции T-лимфоцитов, хотя абсолютное и относительное число этих клеток может быть нормальным.

а. Для стимуляции T-лимфоцитов in vitro используют следующие вещества.

1) Митогены — фитогемагглютинин, конканавалин A и др. — вызывают неспецифическую (не обусловленную связыванием с антигенраспознающими рецепторами) активацию T-лимфоцитов.

2) Растворимые антигены — антигены Candida albicans, столбнячный анатоксин — связываясь с антигенраспознающими рецепторами T-лимфоцитов памяти, вызывают специфическую активацию этих клеток.

3) Аллогенные клетки (в смешанной культуре лимфоцитов) активируют T-лимфоциты, поскольку несут на своей поверхности антигены HLA класса II.

4) Антитела к поверхностным антигенам T-лимфоцитов, участвующим в их активации, — CD2, CD3, CD43.

5) Химические вещества, например форболмиристатацетат (активирует протеинкиназу C) и иономицин (повышает содержание внутриклеточного кальция).

б. Активацию T-лимфоцитов обычно оценивают по следующим показателям.

1) Пролиферация.

2) Выработка цитокинов — интерлейкинов-2, -4, -5, интерферона гамма и фактора некроза опухолей.

3) Экспрессия маркеров активации — CD25 и антигенов HLA класса II.

4) Цитотоксичность.

в. Под действием митогенов, антигенов и аллогенных клеток покоящиеся T-лимфоциты активируются, превращаются в бластные клетки и начинают делиться. Таким образом, активацию лимфоцитов можно оценить по включению 3H- или 14C-тимидина в ДНК. Реакция лимфоцитов на стимулятор меняется в зависимости от дозы и продолжительности инкубации, поэтому перед проведением исследования необходимо построить нормальные кривые зависимости уровня включения изотопа от дозы стимулятора и времени инкубации лимфоцитов. Уровень радиоактивности клеток определяют с помощью сцинтилляционного счетчика и выражают в количестве импульсов в минуту. Результат оценивают по уровню радиоактивности нестимулированных (спонтанная пролиферация) и стимулированных лимфоцитов, а также по индексу стимуляции (отношение уровня радиоактивности стимулированных лимфоцитов к уровню радиоактивности нестимулированных лимфоцитов). Кроме того, можно вычислить отношение уровней радиоактивности стимулированных лимфоцитов больного и здорового человека. Спонтанная пролиферация лимфоцитов бывает повышена у больных, перенесших многократные переливания крови, больных аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, при бактериальных и вирусных инфекциях, а также у новорожденных.

г. Смешанную культуру лимфоцитов применяют для оценки способности T-лимфоцитов распознавать антигены HLA аллогенных B-лимфоцитов и моноцитов. Стимулирующие клетки (аллогенные B-лимфоциты) инактивируют облучением или митомицином. Реакция лимфоцитов больного оценивается по включению в ДНК меченого тимидина (см. гл. 17, п. II.А.3 и гл. 20, п. III.Б.2.а).

3. Для оценки клеточного иммунитета иногда используют иммунизацию динитрохлорбензолом. Его вводят внутрикожно и только с диагностической целью. Однако поскольку динитрохлорбензол оказывает сильное раздражающее действие и является канцерогеном, это исследование проводят редко.

4. Биохимические исследования. При подозрении на комбинированную недостаточность гуморального и клеточного иммунитета определяют активность аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы (участвуют в метаболизме нуклеозидов). При атаксии-телеангиэктазии почти всегда повышен уровень альфа-фетопротеина в сыворотке, что позволяет дифференцировать это заболевание с другими нервными болезнями. К редким метаболическим нарушениям, сопровождающимся недостаточностью клеточного иммунитета, относятся оротовая ацидурия и биотин-зависимая недостаточность карбоксилаз (проявляется алопецией и неврологическими нарушениями). При недостаточности транскобаламина II (участвует в транспорте витамина B12) поражаются быстрообновляющиеся ткани, поэтому для этого заболевания характерны недостаточность гуморального иммунитета, нарушения кроветворения (анемия, тромбоцитопения), понос и отставание в развитии.

5. Генетические исследования. У больных с тяжелой недостаточностью клеточного иммунитета возможен химеризм (существование клеток разных генотипов в одном организме). Он возникает при попадании материнских клеток крови в кровь плода, переливании компонентов крови и трансплантации костного мозга. Если в крови больного содержатся клетки человека противоположного пола, химеризм легко выявить, обнаружив клетки с женским и мужским кариотипами. В остальных случаях проводят типирование клеток крови больного по HLA. Это исследование также позволяет выявить отсутствие антигенов HLA класса II на активированных T-лимфоцитах при синдроме обнаженных лимфоцитов.

6. Сканирующая электронная микроскопия выявляет T-лимфоциты, на поверхности которых нет микроворсинок, что характерно для синдрома Вискотта—Олдрича.

7. Биопсия тимуса производится в ряде случаев для подтверждения диагноза тяжелого комбинированного иммунодефицита. При недостаточности клеточного иммунитета в тимусе определяются скопления ретикулоэпителиальных клеток, отсутствие телец Гассаля и четкой границы между корковым и мозговым веществом, резкое снижение числа тимоцитов. Биопсию тимуса проводят хирурги, владеющие техникой этой операции.

8. Биопсия лимфоузлов. При недостаточности клеточного иммунитета в биоптате лимфоузла выявляется опустошение паракортикальной зоны. Из-за риска раневой инфекции и осложнений анестезии биопсию лимфоузлов проводят только в том случае, когда другие лабораторные исследования не позволяют подтвердить диагноз.

В. Исследование фагоцитов показано при хронических и рецидивирующих бактериальных инфекциях, если исследование гуморального и клеточного иммунитета не выявило отклонений от нормы. Недостаточность фагоцитов может быть обусловлена нарушением миграции, хемотаксиса, адгезии фагоцитов, а также нарушением собственно фагоцитоза. Кроме того, недостаточность фагоцитов может быть обусловлена дефицитом опсонинов (антител и комплемента) и нарушением метаболизма фагоцитов.

1. Тест восстановления нитросинего тетразолия применяется в диагностике хронической гранулематозной болезни. Суть метода заключается в следующем: к фагоцитам добавляют желтый краситель нитросиний тетразолий, в норме при его поглощении метаболическая активность фагоцитов возрастает, нитросиний тетразолий восстанавливается, продукты этой реакции окрашены в синий цвет. О нарушении метаболизма фагоцитов судят по снижению интенсивности синего окрашивания. При выявлении нарушений определяют уровень цитохрома b558 и других белков фагоцитов.

2. Хемилюминесценция также позволяет оценить функциональную активность фагоцитов. В норме при фагоцитозе появляется большое количество свободных радикалов кислорода, окисляющих субстрат, например компоненты клеточной стенки бактерий. Окисление сопровождается излучением видимого или ультрафиолетового света. По интенсивности излучения можно судить о функциональной активности фагоцитов.

3. Оценка фагоцитарной активности — наиболее информативный способ исследования опсонинов и функционального состояния фагоцитов.

а. Техника проведения

1) Лейкоциты, выделенные из крови больного, отмывают от сыворотки, подсчитывают и помещают в среду, содержащую сыворотку здорового или больного (источник опсонинов) и живые бактерии (обычно Staphylococcus aureus или Escherichia coli).

2) Смесь инкубируют при 37°C, отбирая пробы через 0, 30, 60 и 120 мин после начала инкубации. Для определения числа жизнеспособных бактерий каждую пробу быстро охлаждают и делают посев.

3) Через 2 ч после начала инкубации смесь центрифугируют. Лейкоциты и фагоцитированные бактерии оседают на дно, а нефагоцитированные бактерии остаются в надосадочной жидкости. В осадке и надосадочной жидкости определяют число жизнеспособных бактерий.

б. Оценка результатов. В норме в течение 2 ч фагоцитами поглощается и разрушается около 95% бактерий. При хронической гранулематозной болезни число разрушенных бактерий не превышает 10%, а внутри лейкоцитов обнаруживаются жизнеспособные бактерии. Присутствие живых бактерий в лейкоцитах при инкубации с сывороткой здорового свидетельствует о нарушении переваривания бактерий в отсутствие снижения способности к захвату бактерий. Повышенное содержание жизнеспособных бактерий в надосадочной жидкости при инкубации с сывороткой больного свидетельствует о дефиците опсонинов.

4. Хемотаксис лейкоцитов. Нарушение хемотаксиса может быть обусловлено дефектом фагоцитов, наличием ингибиторов хемотаксиса, дефицитом сывороточных или тканевых факторов хемотаксиса.

а. Метод кожного окна. С помощью скальпеля удаляют поверхностный слой эпидермиса площадью 4 мм2 (при этом должно появиться небольшое количество крови). На поврежденный участок помещают покровное стекло. В течение суток каждые 0,5—2 ч покровное стекло меняют. Затем стекла окрашивают и исследуют под микроскопом находящиеся на них лейкоциты. В норме в течение первых 2 ч наблюдается приток нейтрофилов к месту повреждения. В течение последующих 12 ч нейтрофилы замещаются моноцитами.

б. Исследование хемотаксиса in vitro основано на стимуляции выделенных из крови фагоцитов факторами хемотаксиса. Способность фагоцитов к направленной миграции можно оценить, поместив их в камеру Бойдена или чашку Петри с агарозой.

5. Адгезия лейкоцитов. Нарушение адгезии лейкоцитов обусловлено снижением экспрессии или отсутствием на их поверхности молекул адгезии, например CD11/CD18. Для определения молекул адгезии применяют проточную цитофлюориметрию. Отсутствие CD11/CD18 на нейтрофилах и моноцитах проявляется поздним отпадением пуповины, рецидивирующими бактериальными инфекциями, пародонтитом. Адгезию лейкоцитов можно также оценить по их способности прилипать к эндотелиальным клеткам. Однако это исследование проводят лишь в некоторых исследовательских лабораториях.

6. Диагностика асплении. Селезенка играет важную роль в защите от инфекции, так как содержит огромное количество макрофагов и плазматических клеток. У больных с аспленией часто наблюдается сепсис, в мазках крови выявляются деформированные эритроциты и тельца Говелла—Жолли. Асплению выявляют с помощью сцинтиграфии и других инструментальных методов исследования.

7. Другие исследования. Определение активности миелопероксидазы, глутатионпероксидазы, лизоцима, Г-6-ФД, пируваткиназы и электронную микроскопию проводят для выявления незначительных нарушений функций фагоцитов и в научных целях. При нейтропении показаны повторные определения числа лейкоцитов в крови, определение числа лейкоцитов в крови после введения кортикостероидов, адреналина и эндотоксина, определение антител к лейкоцитам, исследование костного мозга.

8. Исследование костного мозга проводят при стойкой лейкопении или лейкоцитозе, изменении морфологии лейкоцитов, выявлении бластных форм в крови.

Г. Исследование комплемента. Если данные анамнеза (см. табл. 18.9) и основных лабораторных исследований указывают на недостаточность комплемента, показано его углубленное исследование. Оно включает количественное определение и функциональную оценку компонентов комплемента, исследование альтернативного пути активации комплемента, определение опсонинов и факторов хемотаксиса в сыворотке. О дефиците опсонинов в исследуемой сыворотке свидетельствует ее неспособность усиливать фагоцитоз бактерий и дрожжевых грибов нормальными лейкоцитами.

Д. Пренатальная диагностика и генетическое консультирование. На сегодняшний день установлено, что многие иммунодефициты являются наследственными заболеваниями: известен тип их наследования, выявлена локализация дефектного гена, определен продукт этого гена (см. табл. 18.4). В настоящее время стало возможным выявление носительства дефектного гена. Так, гетерозиготное носительство дефектного гена, кодирующего какой-либо фермент, можно выявить по снижению активности этого фермента, например при аутосомно-рецессивном тяжелом комбинированном иммунодефиците снижена активность аденозиндезаминазы, при хронической гранулематозной болезни — ферментов дыхательной цепи, при X-сцепленной агаммаглобулинемии — тирозинкиназы в B-лимфоцитах. Выявлен также целый ряд дефектов, не связанных с нарушением синтеза ферментов, например при X-сцепленном тяжелом комбинированном иммунодефиците — нарушен синтез гамма-цепи рецептора к интерлейкину-2, синдроме гиперпродукции IgM — синтез гликопротеида клеточной мембраны gp39 — лиганда рецептора CD40 B-лимфоцитов. У девочек с X-сцепленными иммунодефицитами, проявляющимися нарушением дифференцировки лимфоцитов (X-сцепленная агаммаглобулинемия, X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта—Олдрича), в крови выявляются как дифференцированные, так и недифференцированные лимфоциты. Это обусловлено тем, что X-хромосома, несущая дефектный ген, инактивирована лишь в части клеток. Наличие недифференцированных лимфоцитов в отсутствие клинических проявлений этих иммунодефицитов указывает на носительство дефектного гена. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов также позволяет выявить носителей дефектного гена в семье. Лабораторные методы пренатальной диагностики основаны на исследовании клеток пуповинной крови и околоплодных вод, а также ворсин хориона. Так, при всех формах тяжелого комбинированного иммунодефицита в пуповинной крови отсутствуют T-лимфоциты, при синдроме Вискотта—Олдрича обнаруживаются тромбоцитопения и T-лимфоциты, лишенные микроворсинок. В табл. 18.4 указан тип наследования и возможность применения генетических методов для диагностики некоторых первичных иммунодефицитов.

V. Общие принципы лечения иммунодефицитов. Больные с иммунодефицитами требуют особого внимания и нуждаются не только в постоянной медицинской помощи, но и в психологической и социальной поддержке.

А. Диета. В отсутствие синдрома нарушенного всасывания диеты не требуется. При наличии желудочно-кишечных нарушений необходима консультация диетолога. Диета должна удовлетворять потребность в белках, витаминах и микроэлементах и быть достаточно калорийной для обеспечения нормального роста и развития. Недостаточное питание при иммунодефиците может привести к еще большему угнетению иммунитета.

Б. Профилактика инфекций показана всем больным с иммунодефицитами, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците.

1. Полная изоляция грудных детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и содержание их в стерильных боксах позволяет устранить контакт с микробами, но требует специального оснащения и больших материальных затрат. Неполная изоляция менее эффективна, поскольку тяжелые инфекции при иммунодефицитах вызывают даже непатогенные для здоровых людей микроорганизмы. Для снижения риска инфицирования в домашних условиях необходимо, чтобы больной спал в отдельной кровати, имел собственную комнату, избегал контакта с инфекционными больными, особенно если инфекция вызвана вирусами простого герпеса или varicella-zoster.

2. Заместительная терапия иммуноглобулинами позволяет вести нормальную жизнь многим больным с недостаточностью гуморального иммунитета. Родителям больного ребенка объясняют, что он не нуждается в избыточной опеке, не должен избегать прогулок на свежем воздухе, может играть с другими детьми и посещать детские дошкольные учреждения и школу.

В. Лечение инфекций

1. Хронический средний отит лечат антимикробными средствами. При необходимости проводят хирургическое лечение. Для раннего выявления и лечения тугоухости регулярно проводят исследование слуха.

2. Хронические инфекции дыхательных путей. По крайней мере 1 раз в год (при ухудшении — чаще) исследуют функцию внешнего дыхания и проводят рентгенографию грудной клетки. При бронхоэктазах особенное внимание уделяют постуральному дренажу и ингаляциям, которые можно проводить в домашних условиях (см. гл. 7, пп. V.А.6—7).

3. Синуситы. При обострении назначают антимикробные и сосудосуживающие средства. Если медикаментозное лечение неэффективно, определяют возбудителя инфекции и дренируют придаточные пазухи носа. Другие операции на придаточных пазухах носа производят редко, особенно у детей младшего возраста.

Г. Психосоциальная поддержка особенно необходима больным с тяжелыми иммунодефицитами, поскольку они испытывают серьезные психологические и финансовые трудности. Школьные учителя должны быть осведомлены о заболевании ребенка и позаботиться о дополнительных занятиях с ним. Фонд помощи больным иммунодефицитом и Национальная организация редких заболеваний предоставляют обучающую литературу и оказывают иную помощь больным иммунодефицитами.

Д. Меры предосторожности

1. При подозрении на недостаточность клеточного иммунитета избегают переливания цельной крови, поскольку донорские лимфоциты могут вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Если переливание крови необходимо, ее облучают в дозе 30 Гр. Кроме того, все компоненты крови тщательно проверяют на наличие цитомегаловируса и вирусов гепатитов B, C и D.

2. Живые вирусные вакцины, например живая полиомиелитная вакцина, вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, а также БЦЖ, при иммунодефицитах противопоказаны. В прошлом, когда широко применялась вакцина против натуральной оспы, ее не вводили даже членам семьи больного. В настоящее время избегают вакцинации членов семьи больного живой полиомиелитной вакциной, вместо нее применяют инактивированную полиомиелитную вакцину (см. табл. 21.5). Инактивированные вакцины, как правило, безопасны и могут применяться даже с диагностической целью. Вакцины должны быть хорошо очищены. Описаны случаи анафилактического шока при применении плохо очищенной инактивированной брюшнотифозной вакцины у больных с синдромом Вискотта—Олдрича. Анафилактический шок в этом случае, по-видимому, обусловлен примесью эндотоксина в вакцине и дефицитом антител, блокирующих его.

3. Тонзиллэктомию и аденотомию проводят по строгим показаниям. Спленэктомию проводят в крайне редких случаях при синдроме Вискотта—Олдрича, когда не удается остановить кровотечение. В остальных случаях она противопоказана, поскольку увеличивает риск тяжелой инфекции.

4. Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты применяются крайне редко.

Е. Антимикробные средства

1. Лечение инфекций. При лихорадке и других проявлениях инфекции антимикробную терапию начинают немедленно, не дожидаясь результатов посева и определения чувствительности возбудителя. Если лечение неэффективно, по результатам посева и определения чувствительности возбудителя назначают другой препарат. Схемы лечения те же, что у больных с нормальным иммунитетом. При неэффективности антимикробных средств следует заподозрить микобактериальную, вирусную, протозойную или грибковую инфекцию.

2. Профилактическое применение антимикробных средств эффективно при иммунодефицитах, сопровождающихся тяжелыми инфекциями, например при синдроме Вискотта—Олдрича. Существует много схем длительной антимикробной профилактики. Согласно одной из них одновременно назначают несколько антимикробных средств с перерывами между курсами в 1—2 мес. Эта схема обеспечивает подавление инфекции и предотвращает появление устойчивых штаммов микроорганизмов. Детям обычно назначают амоксициллин/клавуланат, эритромицин и ТМП/СМК или какой-либо препарат из группы цефалоспоринов, взрослым — амоксициллин/клавуланат, ТМП/СМК и какой-либо препарат из группы тетрациклинов или цефалоспоринов.

studfiles.net


Смотрите также