Микроделеционные синдромы что это такое


Микроделеционные и микродупликационные синдромы

Ср, 12/05/2018 - 13:33 / nazarov

Описание микроделеционных и микродупликационных синдромов.

Синдром 1р36 микроделеции вызван делецией (в 7% случаев – транслокацией) участка короткого плеча (р) 1-й хромосомы (1р-моносомия). От конкретного региона и вида делеции (терминальная, интерстициальная, комплексные перестройки) зависит выраженность симптомов. Клинически проявляется отставанием в развитии, мышечным гипотонусом, черепно-лицевыми аномалиями: прямые брови, глубоко посаженные глаза, ретрузия средней части лица, широкая и вогнутая переносица, удлиненный фильтрум, заостренный подбородок, большой, длительно заживающий родничок,  микробрахицефалия, эпикантус, повернутые кзади низко посаженные ушные раковины, брахи- и камптодактилия и укороченные нижние конечности, возможны судорожные припадки. К другим особенностям относятся структурные аномалии мозга, врожденные пороки сердца, зрительные и глазные нарушения, тугоухость, аномалии развития скелета, наружных половых органов и почек.

Чаще всего мутация возникает de novo, но в редких случаях может появляться при наличии у одного из родителей сбалансированной (скрытой) перестройки - транслокации, затрагивающей регион 1p36. Носители сбалансированной транслокации не имеют симптомов болезни, но существует риск 50% передачи мутации последующему поколению. Поэтому, рекомендовано проведение молекулярно-генетического обследования родителей пациента с подтвержденным 1р36 микроделеционным синдромом.

Исследование копийности генов:

-TNFRSF4

-GNB1

-GABRD

Синдром 2p16.1-p15 микроделеции вызван делецией 16.1-15 участков короткого плеча (р) 2-й хромосомы. Делеция участка хромосомы может захватывать до 12 известных генов. Клинически признаки включают задержку психомоторного и речевого развития  и черепно-лицевые аномалии, такие как: телекантус, опущение век и наружных уголков глаз, узкую глазную щель (антимонголоидный разрез глаз), выдающуюся переносицу, высокое небо, удлиненный фильтрум, вывернутую верхнюю губу. У некоторых пациентов имеются микроцефалия, гипоплазия зрительного нерва, аномалии развития почек и гидронефроз, увеличенный размер сосков, низкий рост, кортикальная дисплазия, камптодактилия и деформация пальцев ног в виде так называемой «голубиной стопы».

Во всех описанных случаях делеция возникла de novo и риск наследования данного заболевания сибсами равен среднему популяционному значению. В случае наличия у родителей сбалансированной транслокации или герминативного мозаицизма риск возникновения заболевания у сибсов выше относительно среднего популяционного риска, в связи с чем для родителей ребенка с 2p16.1-p15 микроделеционным синдромом рекомендован молекулярно-генетический анализ.

Исследование генов:

-REL

-PEX13

Синдром 2q23.1 микроделеций/микродупликаций вызывается утратой (делецией) или удвоением (дупликацией) участка длинного плеча (q) 2-й хромосомы в положении 23.1, в критическом регионе которого расположен ген MBD5 или некоторые из его экзонов (интерстициальные делеции ~5% случаев). Также возможен гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена MBD5 (~5%). Данный ген является дозо-чувствительным, поэтому уменьшение (делеция) или увеличение (дупликация) дозы гена приводят к развитию 2q23.1 микроделеционного/микродупликационного синдрома.

Данное заболевание характеризуется общим отставанием в развитии, тяжелыми нарушениями речи (большинство пациентов не способны говорить или говорят отдельные слова, короткие фразы или предложения), припадками, дебют которых приходится на возраст двух лет; нарушениями сна, проявляющимися в виде чрезмерной дневной сонливости, и девиантным поведением, включающим в себя аутистическое поведение, намеренное нанесение себе телесных повреждений и агрессивное поведение. К другим клиническим признакам относятся микроцефалия, широкий рот,вздернутая верхняя губа, выдающиеся резцы, опущенные уголки рта, макроглоссия, аномалии развития уха.

Делеция и дупликация возникают de novo, однако были описаны случаи наследования заболевания от родителя по аутосомно-доминантному типу, что может быть связано со сниженной пенетрантностью. В связи с этим генетическаядиагностика рекомендована обоим родителям для вычисления риска заболевания у сибсов.

Исследование генов:

-MBD5

  • Делеция 2q23.1, содержащая ген MBD5 или его часть (~90% пациентов)
  • Интерстициальная делеция, содержащая один и более экзонов гена MBD5 (~5%)
  • Гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена MBD5 (~5%)

SATB2 – ассоциированный синдром вызван нарушениями в работе гена SATB2, локализованного в длинном плече (q) 2-й хромосомы в положении 32-33, вследствие делеции, дупликации, транслокации или точеченых мутаций. Ген SATB2 кодирует одноименный белок, участвующий в нормальном развитии нервной и костной систем, в том числе лицевых структур. К основным симптомам относят тяжелые нарушения речи, аномалии развития неба, костей и мозга, поведенческие нарушения. Дебют заболевания приходится на возраст 2-х лет.

Мутация возникает de novo и наследуется по аутосомно-доминантному типу. В случае наличия у родителей сбалансированной транслокации или герминативного мозаицизма риск возникновения заболевания у сибсов выше относительно среднего популяционного риска, в связи с чем для родителей ребенка с SATB2– ассоциированным синдромом рекомендован молекулярно-генетический анализ.

Исследование генов:

- SATB2

Крупные делеции, интрагенные делеции и дупликации, и перестройки, включающие SATB2, точечные мутации.

Чувствительность неизвестна (невозможно определить точечные мутации и интерстициальные делеции и дупликации)

Синдром 3q29 микроделеции/микродупликации вызван делецией или дупликацией 29-го участка длинного плеча (q) 3-й хромосомы. Для пациентов с микродупликацией характерно отставание в развитии, микроцефалия и офтальмологические нарушения, аномалии развития сердца; мышечный гипотонус, задержка речевого развития, краниосиностоз, высокое «готическое» небо, зубочелюстные аномалии, кондуктивная тугоухость,  аномалии опорно-двигательного аппарата; припадки. Часто у многих носителей данной дупликации не наблюдается выраженной симптоматики, что связано со сниженной пенетрантностью.

Мутация может возникать de novo или может наследоваться от родителя в отсутствие клинической симптоматики, имеющего данную перестройку.

3q29 микроделеционный синдром клинически проявляетсяотставанием в ключевых этапах развития ребенка (сидение, ходьба, речь), частыми отитами и респираторными инфекциями, микроцефалией. Некоторые дети рождаются с расщелиной губы или неба, возможно наличие пороков сердца. С возрастом возможно развитие поведенческих и психических нарушений. Клиническая картина крайне вариабельна и некоторые люди с 3q29 делецией могут иметь невыраженную симптоматику или вообще не знать о наличии заболевания.

Мутация возникает de novo, однако при наличииу родителей заболевания в невыраженной степени передача мутации происходит по аутосомно-доминантному типу.

Исследование генов:

-DLG1

Пенетрантность не является 100-процентной.

Синдром Вольфа-Хиршхорна возникает вследствие делеции или несбалансированной транслокации теломерного участка короткого плеча (p) 4-й хромосомы в положении 16 (4p16). Редко у пациентов выявляется так называемая «кольцевая 4-я хромосома», что может произойти в том случае, если делеция возникла на обоих концах хромосомы и последние подверглись слиянию и сформировали кольцевую структуру. Размер делеции может различаться, с чем, вероятно, связана выраженность симптоматики.

Заболевание характеризуется типичными черепно-лицевыми аномалиями, в том числе аномалией развития черепа в виде так называемого “шлема греческого воина” (широкая переносица, сливающаяся с лобной частью черепа), микроцефалией, высокой передней линией роста волос с выдающейся глабеллой, широко посаженными глазами (гипертелоризм), эпикантусом, приподнятыми дугообразными бровями, укороченным фильтрумом, опущенными уголками рта, микрогнатией (недоразвитием верхней челюсти), недостаточным развитием ушных раковин или формированием преаурикулярных выростов. У всех больных отмечается пренатальный дефицит роста, за которым следуют задержка постнатального развития и гипотонус мышц в сочетании с их недоразвитием. Также наблюдается отставание в общем развитии различной степени выраженности, судорожные припадки. К другим симптомам относят аномалии развития скелета, врожденные пороки сердца, глухота (в большинстве случаев кондуктивная, аномалии развития урогенитального тракта, структурные аномалии мозга).

В 85-90% случаях мутация возникает de novo в гаметах или на ранних стадиях развития. В остальных случаях родители являются носителями сбалансированной транслокации, что приводит к формированию несбалансированной транслокации у потомков, включающей в себя как делецию участка 4-й хромосомы (моносомия).

Риск заболевания у сибсов зависит от того, возникла ли делеция de novo (риск заболевания равен среднему популяционному риску) или в результате несбалансированной транслокации (риск заболевания выше среднего популяционного).

Исследование генов:

-LETM1

-WHSC1(NSD2)

Чувствительность более 85%.

Cиндром кошачьего крика вызван делецией короткого плеча (p) 5-й хромосомы. К основным клиническим проявлениям относятся высокочастотный монотонный плач, микроцефалия, широкая переносица, эпикантус, микрогнатия, измененная дерматоглифика, а также тяжелые психомотрные нарушения и умственная отсталость. Редко встречаются аномалии развития сердца, почек, возможно наличие преаурикулярных выростов, синдактилии, гипоспадии и крипторхизма. Клиническая симптоматика зависит от размера делеции и может сильно варьировать.

В большинстве случаев делеция возникает de novo, то есть вероятность развития заболевания у сибсов равно среднему популяционному риску. Однако в 10% случаев данное состояние наследуется от родителя, несущего сбалансированную перестройку, что ведет к формированию несбалансированной перестройки с делецией у потомка. Для определения вероятности развития болезни у сибсов рекомендовано молекулярно-генетическое обследование обоих родителей.

Для выявления данной мутации используются пробы к генам TERT и SEMA5A. Чувствительность диагностических тестов составляет 90-95%, что связано с невозможностью выявления интерстициальных делеций.

Исследование генов:

- TERT

- SEMA5A

Чувствительность 90-95% (не выявляются интерстициальные делеции)

Синдром Сотоса вызван делецией участка длинного плеча 5-й хромосомы (5q35) или гетерозиготной мутацией в гене NSD1.

Синдром Сотоса характеризуется тремя важнейшими клиническими проявлениями: специфический внешним вид (широкий выдающийся лоб, редкий волосяной покров во фронто-темпоральной части головы, антимонголоидный разрез глаз, румянец, вытянутое заостренное лицо, острый подбородок), избыточный рост (рост и/или окружность головы более чем в два раза превышает норму), трудности в обучении (раннее отставание в развитии, умственная неполноценность средней и тяжелой степени выраженности). К другим симптомам относятся поведенческие нарушения, раннее окостенение, пороки сердца, аномалии черепа и почек, повышенная гибкость суставов, плоскостопие, сколиоз,  неонатальная желтуха, гипотонус мышц, припадки.

Чаще всего мутация возникает de novo при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию.

В 5% случаев родитель пробанда является носителем патогенной мутации, и, поскольку, наследование заболевание происходит по аутосомно-доминантному типу, риск развития синдрома Сотоса у сибсов равен 50%. Рекомендуется молекулярно-генетическое обследование родителей.

Исследование генов:

- NSD1

Чувствительность для японцев ~50%, в остальных случаях - ~15%.

Синдроме Вильямса-Бойрена (7q11.23 дупликационный синдром) возникает вследствие дупликации участка длинного плеча 7-й хромосомы. Данный регион является критическим и включает в себя 26-28 генов, а частности, ген ELN, дупликация которого, вероятно, ассоциирована с дилатацией аорты, возникающей при данном синдроме. Помимо этого, заболевание характеризуется повреждениями со стороны сердечно-сосудистой системы (эластиновая артериопатия, периферический стеноз легочной артерии, надклапанный стеноз аорты, гипертензия), характерным внешним видом, соеденительнотканной дисплазией, неврологическими нарушениями (гипотонус мышц, непроизвольные движения, нарушения походки и позы), нарушениями речи (детская апраксия речи, дизартрия, фонологические нарушения), поведенческими нарушениями (тревожное расстройство, агрессивное поведение, селективный мутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра), умственной отсталостью, эндокринными нарушениями (гиперкальциемией, гиперкальциурией, гипотиреозом, ранним половым созреванием). Примерно у 30 % пациентов выявляется один и более пороков развития. Нарушения в питании часто приводят к недостаточному набору веса в младенчестве. Вследствие мышечного гипотонуса и избыточной растяжимости суставов нормальные этапы развития ребенка могут запаздывать.

Дупликация возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию. В четверти случаев ребенок наследует хромосому с дуплицированным участком от родителя, имеющего стертую симптоматику. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Риск передачи заболевания потомкам от родителя, несущего хромосому с дупликацией,  составляет 50%. Рекомендуется молекулярно-генетический анализ на наличие дупликации у родителей.

Исследование генов:

- ELN

Чувствительность 98%

Синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа) (0.2-1:100,000)

Синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа) вызван делецией участка 24.11-24.13 длинного плеча 8-й хромосомы, от размера которой зависит выраженность клинических проявлений. Заболевание характеризуется особенностями развития эктодермы (мелкие редкие депигментированные и медленно растущие волосы, ониходистрофия, микромастия), а также деформацией скелета (невысокий рост, укорочение стоп, брахидактилия с ульнарной или радиальной девиацией пальцев кисти, ранние проявления дисплазии тазобедренного сустава), множественными остеохондромами (первоначально они обнаруживаются в области лопатки и около локтевого и коленного суставов в возрасте от 1 месяца до 6 лет) и высоким риском умственной отсталости легкой и средней степени выраженности.

Делеция возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию. В некоторых случаях ребенок наследует хромосому с делетированным участком от родителя, имеющего стертую симптоматику. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Риск передачи заболевания потомкам от родителя, несущего хромосому с дупликацией,  составляет 50%. Рекомендуется молекулярно- генетический анализ на наличие делеции у родителей.

Исследование генов:

- TRPS1

- EXT1

Чувствительностьдостигает 100%

Синдром 9q22.3 микроделеции вызван делецией участка 22.3 длинного плеча 9-й хромосомы. Данный участок включает в себя ген PTCh2, мутация в котором приводит к развитию синдрома Горлина (синдром невоидной базальноклеточной карциномы), поэтому клинические проявления этих заболеваний сходны. Также возможны отставание в развитии и/или умственная неполноценность, метопический краниосиностоз, обструктивная гидроцефалия, пре- и постнатальная макросомия, припадки. У больных с микроделеционным синдромом 9q22.3 имеется высокий риск появления опухоли Вильмса (нефробластома). К типичным проявлениям синдрома Горлина относятся: обызвествление серпа головного мозга в возрасте до 20 лет, базальноклеточная карцинома, одонтогенные кератокисты, точечные углубления на ладонях и подошвах; у больных с данным синдромом повышен риск медуллобластомы, а также фибромы сердца и яичников. Симптомы 9q22.3 микроделеционного синдрома крайне вариабельны и зависят от размера микроделеции, который может достигать 270 генов.

Данная мутация может передаваться по наследству (в этом случае родители являются носителем сбалансированной (скрытой) перестройки - транслокации, затрагивающей 9q22.3) или возникать de novo. В случае наличия у родителей сбалансированной транслокации риск возникновения заболевания у сибсов выше относительно среднего популяционного риска, в связи с чем для родителей ребенка с 9q22.3 микроделеционным сидромом рекомендован молекулярно-генетический анализ.

Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу и риск передачи мутации от родителя, несущего делецию 9q22.3, потомкам составляет 50%.

Исследование генов:

-FANCC

- PTCh2

Чувствительность достигает 100%

Синдром ДиДжорджи/Велокардиофациальный синдром возникает вследствие делеции региона 11.2 длинного плеча 22-й хромосомы либо региона 14 короткого плеча 10 хромосомы. Клинически  характеризуется врожденными пороками сердца, (тетрада Фалло, атрезия дуги аорты, дефект межжелудочковой перегородки, общий артериальный ствол); дефектами неба (в частности, велофарингеальная недостаточность, врожденная расщелина нёба и одна из ее форм - подслизистая (скрытая) расщелина нёба, расщепленный язычок (uvula)) и характерными чертами лица (данный признак присутствует у большинства пациентов из северной Европы). Помимо этого имеется аплазия тимуса, ведущая к иммуннодефициту, и паращитовидных желез, ведущая к гипокальциемии, а также нарушения кормления и глотания, констипация (в некоторых случаях может сочетаться с аномалиями развития желудочно-кишечного тракта, такими как мальротация, атрезия ануса, болезнь Гиршпрунга), аномалии развития почек, тугоухость (кондуктивная и нейросенсорная), ларинготрахеоэзофагеальные аномалии, недостаток гормона роста (соматотропного гормона), аутоиммунные заболевания, судорожные припадки (идиопатические или ассоциированные с гипокальциемией), аномалии развития ЦНС (синдром фиксированного спинного мозга) и скелета (сколиоз, косолапость, полидактилия, краниосиностоз), офтальмологические нарушения (страбизм, задний эмбриотоксон, ангиопатия сосудов сетчатки, склерокорнеа, анофтальм), гипоплазия эмали, злокачественные заболевания (редко).

Типичны отставание в развитии (в частности, задержка речевого развития), умственная неполноценность, трудности в обучении (однако существует значительное преобладание невербального интеллекта над вербальным). Аутизм и расстройства аутистического спектра встречаются у 20% пациентов детского возраста, психические заболевания (особенно шизофрения) – у 25% взрослых. Частыми являются синдром дефицита внимания, тревожное расстройство, персеверация, нарушение социализации.

В 90% случаев делеция возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию. В 10% случаев ребенок наследует хромосому с делетицованным участком от родителя, у которого клинически заболевание может оставаться невыраженным. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Риск передачи заболевания потомкам от родителя, несущего хромосому с делецией,  составляет 50%. Рекомендуется молекулярно-генетический анализ на наличие делеции у родителей.

Исследование генов:

- CLDN5, регион AB

- GP1BB, регион AB

- SNAP29, регион CD

- PPIL2; дистальная часть 22q11

- RTDR1; дистальная часть 22q11

- GATA3

Чувствительность 100%

При синдроме Прадера-Вилли и синдроме Ангельмана повреждается один и тот же локус длинного плеча 15-й хромосомы (15q11.2-13), однако клинические проявления этих заболеваний существенно различаются, что связано с разнообразием механизмов их возникновения и причастностью явления геномного импринтинга в их развитии (явление, при котором активность различных генов варьируется в зависимости от их родительского происхождения). Следует отметить, что гены, подвергшиеся мутации при данных заболеваниях (критический регион Прадера-Вилли), в норме «работают» только на отцовской (гены SNRPN) или материнской хромосоме (ген UBEA3), в то время как на материнской или отцовской хромосоме они метилированы и, соответственно, деактивированы.

Имеется несколько причин возникновения синдрома Прадера-Вилли: делеция участка 15-й хромосомы, унаследованной от отца (70% случаев), унипарентеральная (однородительская) дисомия, при которой обе 15-е хромосомы имеют материнское происхождение (соответственно, обе копии генетического материала метилированы и не экспрессируются) (28% случаев). Меньше чем в 1% случаев заболевание возникает вследствие мутации в центре импринтинга отцовской хромосоме. Также возможна несбалансированная транслокация данного региона и эпимутация, вызванная невозможностью деметилирования материнской хромосомы отца при сперматогенезе.

Причинами развития синдрома Ангельмана являются: делеция региона Прадера-Вилли/Ангельмана, локализованного на 15-й хромосоме, унаследованной от матери; мутация гена UBEA3, локализованного на 15-й хромосоме, унаследованной от матери (данный ген импринтирован на отцовской хромосоме), отцовская унипарентеральная дисомия или дефект импринтинга.

Синдром Прадера-Вилли характеризуется мышечным гипотонусом, нарушением кормления в период младенчества, склонностью к перееданию в период раннего детства и постепенным развитием морбидного ожирения. Имеется отставание нормальных этапов речевого и моторного развития. В той или иной степени у всех пациентов имеются когнитивные расстройства. Специфичен поведенческий фенотип, проявляющийся в виде истерик (tempertantrum), упрямства, манипулятивного поведения, обсессивно-компульсивных растройств. Для пациентов обоих полов характерен гипогонадизм, проявляющийся в виде гипоплазии половых органов, неполноценности полового созревания, а также бесплодие. При отсутствии лечения соматотропным гормоном характерен невысокий рост. К другим внешним проявлениям относятся страбизм, сколиоз.

Синдром Ангельмана характеризуется тяжелым отставанием в развитии и умственной неполноценностью, нарушением речи, атактической походкой и/или тремором конечностей, а также уникальным поведенческим паттерном (частый смех, улыбка, возбудимость), который выявляется не раньше первого года жизни. Отставание в развитии обычно обнаруживается в первые полгода жизни. Зачастую правильный диагноз удается поставить только через несколько лет. Также характерны микроцефалия и припадки.

Риск развития синдрома Прадера-Вилли у сибсов различен и зависит от механизма развития генетической перестройки: при интерстициальной делеции, материнской унипарентеральной дисомии и эпимутации риск составляет

labmd.ru

Микроделеционные синдромы

Общая информация о микроделеционных синдромах

Микроделеционные синдромы

Из чего построен организм?

23 пары, 23 тайны

Почему возникают микроделеционные синдромы, что «запускает» аномалию? Человеческий организм наполнен многочисленными клетками, которые при объединении «становятся» более крупными отдельными органами и тканями. Из отдельных органов образуются целые системы и именно из них и состоит организм, в котором происходят различные биохимические реакции. Существует специальный план, по которому «оговорено» развитие оплодотворённой яйцеклетки на всех этапах. За согласованное функционирование организма отвечает информация в генах. Ее сбои выявить было трудно, но благодаря развитию неинвазивной пренатальной диагностики реально обнаружить нарушения у плода уже на 9-ой неделе беременности.

Наследственный материал отвечает за сохранность информации о внешнем облике человека, за органное строение, также за регуляцию совместно с гормонами и методы сбора белков. Вся информация укладывается компактно нуклеотидами – это особые структурные и важнейшие единицы. Как легче понять это? Нуклеотиды, если их сравнить с буквами алфавита, создают слова или группки, и ответственны за нужные функции. Так, эти группки и являются генами. Если все их соединить, то перед вами – молекула ДНК. Удивительная структура! На уровень выше находится наследственный материал, соединённый в цепочку, он расположен в хромосомах.

Как «образовать» хромосому:

  • Нуклеотиды – структурные единички
  • Гены (группки нуклеотидов)
  • Молекула ДНК (собрание генов).
  • Собственно хромосома!

Если нет отклонений от нормы, то у каждого человека должно быть 23 пары хромосом. Абсолютно всех парах имеется информация, сохраняемая в двух копиях. Для чего это нужно? Когда передаются сведения дочерним клеткам, что одна, что другая из них приобретает свою копию, зеркальное отражение. Из 23 пар имеет отличие только одна пара, которая ответственна именно за пол. Поэтому они и зовутся «половыми». Если это XX большие хромосомы, то этот организм можно отнести к женскому полу, а при наличии XY хромосомы, из которых одна малая, а одна большая, можно утверждать об индивиде мужского пола. Оставшиеся 22 пары можно встретить как в женском, так и в мужском организме, они получили название аутосом.

Микроделеционные синдромы и не только

Какие бывают заболевания

Понятие «микроделеционный синдром»

Выявленные различия в синдромах

Нуклеотиды в своем множестве формируют наследственный материал и дальше – гены. Каждый без исключения ген имеет строгий порядок расположения нуклеотидов, они умело кодируют белок. Так же и гены: они все имеют свой определённый порядок, когда образуются хромосомы. Только если сохраняется такой порядок, организм может четко функционировать. Ученые могут указать, о каком случае идёт речь и о каком гене, а их великое множество.

Последовательность правильного развития:

  • Нуклеотиды – наследственный материал
  • Гены (нуклеотиды в строгом порядке).
  • Нуклеотиды кодируют определённый белок.
  • Хромосомы (гены имеют свой определённый порядок)

Только если организм работает без сбоев и генетическая информация стабильна и неизменна, можно сказать, что это идеальный вариант. Что же происходит в жизни? Многочисленные структурные единицы, при получении, например, ионизирующего излучения, при этом могут развиться различные аномалии. Может случиться так, что некоторые участки в ДНК будут дублированы в другое место. Если же всё-таки была скопирована и перемещена не вся хромосома, а её часть, то такое видоизменение называют транслокацией. Иногда часть последовательности исчезает, её нет в генетическом материале, такая аномалия получила название делеция.

Взаимодействие систем в организме развивалось многими веками и тысячелетиями эволюционного периода, в итоге получился налаженный процесс работы организма, который может нарушить даже незначительные на первый взгляд изменения или нарушения баланса. Если появились сбои на генном уровне, то идёт речь о генных заболеваниях. В случае утраты или, напротив, получения дополнительной хромосомы, говорится о хромосомных проблемах и патологиях.

Бывают совсем небольшие изменения, мутации, которые могут появиться только в некоторых генах или даже в одном гене. Но не все так просто: если данный ген отвечает за формирование белка, то подобное программирование может быть для организма очень серьёзным. Такие аномальные изменения определяются как микроделеционный синдром. Здесь наблюдаются аномалии и нарушения генетического материала, развивающиеся только в одном месте. Почему появляются такие нарушения пока не установлено, но учёные проводят исследования, по поводу изменений и их влияния на организм.

Синдром может развиваться по двум разным направлениям. В некоторых случаях возникновение определенных заболеваний обусловлено участием онкогенов. Другие варианты появления синдромов могут возникать при хромосомном импритинге или, например, однородительских дисомиях.

Возникают микроделеционные синдромы очень редко: встречается 1 случай на 50-100 тысяч младенцев. Клинические признаки видны отчётливо, и для того, чтобы поставить окончательный диагноз, будет нужно всего нескольких из них. Но такого подхода будет недостаточно, для того чтобы говорить о возникновении болезни у потомков, поэтому нужно провести молекулярно-генетическую проверку всех ближайших родственников и пробанда в частности. Может потребоваться анализ не только родителей, но и сестёр, тётей, братьев и дядей, если, возможно, то и бабушек и дедушек.

Синдром кошачьего крика

Причины заболевания

Симптомы и проявления

Методы диагностики

Лечение синдрома кошачьего крика

Прогноз

В 1963 году впервые был описан синдром кошачьего крика. Сделал это французский учённый Жеро́м Мари́ Лежён, благодаря чему синдром получил ещё одно название – синдром Лежёна. Синдром представляет собой наследственное хромосомное заболевание, которое обусловлено отсутствием части плеча 5 пары хромосом. Характерной особенностью является то, что плач ребёнка напоминает крик или мяуканье кошки. Синдром проявляется в 1 случае из 50000 случаев у новорождённых. Более подвержены заболеванию девочки, хотя количество больных практически одинаково (отношения больных девочек к мальчикам составляет 4 к 3). Поэтому весьма важна ранняя диагностика – сейчас можно сделать неинвазивную пренатальную диагностику уже на 9 неделе беременности. Удобно, что проводится большое число анализов единовременно, а эффективность метода очень высока.

Существует множество самых разных факторов, которые могут повлиять и повлечь мутацию в хромосомах, приводящую к возникновению и развитию данной болезни. Вредные факторы могут воздействовать как на половые клетки родителей, так и на яйцеклетку в период её дробления либо формирования зиготы. Наиболее весомые причины, которые могут спровоцировать мутацию такого типа, следующие:

  • Наследственность. В случае если в семье родился ребёнок с синдромом Лежёна, вероятность родить второго ребёнка с этим синдромом значительно увеличивается. Если в семье родился ребёнок с синдромом Лежёна, необходимо проконсультироваться с генетиком.
  • Вредные привычки. Оказать негативное воздействие на все клетки организма, в том числа особенно и на половые, а также и на зародыш, может частое употребление спиртных напитков.
  • Курение. Причиной развития синдрома могут стать курящие на протяжении долгого времени родители.
  • Наркотики. Спровоцировать болезнь могут пораженный генетический аппарат вследствие приёма наркотических веществ.
  • Радиация. Негативно влияет также действие ионизирующей радиации.
  • Сильнодействующие вещества. Вероятность спровоцировать мутацию ребёнка может мать, принимающая химические препараты или вещества сильного действия.

Ребёнок рождается с массой тела менее чем 2,5 кг даже в случае доношенной беременности. Как видно из названия, главным симптомом является плач, который имеет схожесть с кошачьим криком (мяуканьем). Происходит это благодаря строению гортани – маленький и вялый надгортанник, опускающийся над голосовой щелью. Голосовые связки при этом не изменённые. Замечено уменьшение воздушного пространства над голосовыми связками.

Среди других симптомов следует выделить то, что лицо принимает лунообразную форму, глазные разрезы является косыми и имеют опущенные наружные углы. У больных наблюдается складка возле внутреннего угла глаза, а также широко расставленные глаза. Нос человека с синдромом уплощенный, а его ушные раковины расположены ниже, нежели у здорового человека. Мозговой череп имеет сравнительно малые размеры, а его продольные размеры намного преобладают над поперечными. Также могут выступать лобные бугры.

Характерным признаком заболевания является маленькая нижняя челюсть и шея незначительной длины. На шее имеется наличие лишней кожи, которая формирует крыловидные складки. У некоторых больных замечено расщепление верхней губы или нёба.

Отличия замечаются в глазах и глазном дне: косоглазие, изменение глазного дна, атрофия зрительного нерва.

У больных часто наблюдаются пороки развития сердца, сосудов, почек. У новорождённых в течение 1 года сохраняется мышечная гипотония. Дети с синдромом кошачьего крика отстают в умственном и физическом развитии.

Синдром кошачьего крика часто совмещают с другими врожденными нарушениями развития как хромосомной, так и нехромосомной этиологии. Диагноз синдрома Лежёна подтверждается исследованиями в области кариологии с использованием метода идентификации хромосом.

Как правило, диагноз этого заболевания можно поставить по характерному крику или плачу ребёнка, который имеет схожесть с кошачьим мяуканьем, и непосредственно по его внешнему виду. Для уточнения диагноза необходимо провести исследование хромосом. Провести исследование и выявить заболевание можно даже на этапе беременности в случае, если в семье уже имелись какие-либо заболевания, связанные с хромосомами. Если результаты не соответствуют норме биохимического и ультразвукового исследования, то необходимо провести амниоцентез или кордоцентец для того, чтобы анализировать хромосомы будущего ребёнка.

Лечение данной болезни, как и всех других хромосомных синдромов, является симптоматическим. Нужно провести коррекцию пороков сердца хирургическим путём. В некоторых случаях требуется провести несколько операций. Ребёнку с синдромом назначается регулярный массаж и занятие лечебной гимнастикой. Выписывают средства, которые стимулируют психомоторное развитие, проводят занятие с логопедом и врачом дефектологом.

Длительность жизни больных намного меньше, чем у здоровых людей. Чаще всего причиной смерти является сердечная недостаточность либо почечная недостаточность. Также люди с синдромом кошачьего крика часто заражаются инфекционными заболеваниями.

Под термином профилактика для данного синдрома понимают проведение медико-генетического консультирования. Проводить его нужно своевременно, особенно если в семье уже имеются больные с синдромом. Суть консультации основывается на выявлении кариотипа у родителей, которые уже родили одного больного ребёнка. Если присутствуют мутация короткого плеча пятой пары хромосом, то это будет причиной хромосомного заболевания при всех последующих беременностях.

Длина жизни у детей напрямую зависит от уровня повреждения хромосомы. Также немаловажную роль играет медицинская помощь и образ жизни. Встречаются случаи, когда больные доживали и до 60 лет.

Если проводить специальное обучение, есть возможность научить ребёнка читать, писать, а также решать лёгкие задачи и выполнять несложные упражнения. В некоторых странах функционируют специальные организации для семей, где есть ребёнок с таким заболеванием. В данных организациях оказывают медицинскую и социальную помощь.

Синдром Ангельмана

Причины патологии

Симптомы синдрома Ангельмана

Диагностика

Лечение

Прогноз

Английским педиатром Гарри Ангельманом был открыт синдром Ангельмана или синдром марионетки в 1965 году. Он исследовал 3 детей и окончательно он удостоверился в открытии нового заболевания, увидев картину в Италии «Мальчик-марионетка». В ходе изменения хромосомы рождается ребёнок с отклонениями в двигательной деятельности и психике. К счастью, неинвазивная пренатальная диагностика позволяет на 9 неделе беременности распознать заболевание (а также и многие другие патологии).

Болезнь появляется из-за отсутствия определённых генов из 15 хромосомы (характерна частичная перестройка или мутация). На основании большинства опытов было определено, что происходит мутация гена UBE3A, продуктом которого является ферментный элемент сложной структуры деградации белков. Чаще всего только материнский аналог этого гена проявляет активность в мозге. Болезнь начинает развиваться, когда материнская часть хромосомы, которая содержит ген UBE3A, отсутствует или имеет повреждения. Лишь иногда происходит развитие болезни при наследовании 2 отцовских копий вместо 1 отцовской и 1 материнской.

Этим синдромом страдает в среднем 1 из 10-20 тысяч человек независимо от места проживания. Исследователи не могут определить, что приводит к генетическим изменениям 15 хромосомы. Лишь небольшой процент тех, кто заболел, унаследовали болезнь от родных.

Оценить явные проявления болезни можно в возрасте от 2 до 5 лет. Основным симптомом заболевания является нарушение умственного развития и речи. У всех больных наблюдается нарушение координации движения. При ходьбе это проявляется покачиванием из стороны в сторону с несгибаемыми ногами, именно по этой причине детей сравнивают с марионетками. Происходят мелкие хаотичные неконтролируемые движения руками. Дети с синдромом Ангельмана страдают гиперактивностью, рассеянностью и бессонницей. Происходит быстрое переключение вида деятельности.

У всех пациентов наблюдается нарушение в поведении – частая улыбка и смех без причины. Ребёнок стремиться общаться, однако из-за дефектов речи (словарный запас составляет не более 60 слов) не получается выражение своих мыслей. У молодых больных присутствуют проблемы с формулировкой словесно своих мыслей, что в будущем приведёт к сложностям в обучении. Однако больные хорошо воспринимают невербальные жесты.

Заболевание также отражается на внешности. Около 75% детей плохо набирают вес и существуют проблемы при грудном вскармливании. Особенности морфологии лица и головы встречаются в 80% случаев. У заболевших выдающийся подбородок, широкий рот, и пространство между зубами. Косоглазие развивается у 40% больных.

Если наблюдается снижение мышечного тонуса, происходит замедление развитие общей моторики и дефекты речи, следует выполнить молекулярно-генетический анализ 15 хромосомы. Также следует обратить внимание и на другие симптомы данного заболевания, такие как неконтролируемые движения конечностей, ходьба с прямыми ногами и частый смех без причины.

  • флюоресцентная гибридизация in situ;
  • модификация молекулы ДНК в области 15q11—q13;
  • исследование изменений импринтинговой области;
  • исследование изменений гена UBE3A;

Вероятность определения заболевания с помощью молекулярно-генетического анализа составляет 90%. Для проведения хромосомного исследований и молекулярных методов необходимо специальное оборудование. У некоторых больных при отрицательных результатах анализов на наличие синдрома происходит проявление заболевания по внешним симптомам.

В виду того, что хромосомные дефекты восстановить невозможно, на данный момент медицина не имеет специфических методов лечения синдрома. Однако проведение некоторых мероприятий улучшает качество жизни людей, которые подвержены этому заболеванию.

Малышам с гиперактивностью рекомендуется прохождение массажей и некоторых видов терапии. Выполнение физкультурных упражнений помогает справиться с проблемами при ходьбе и прочих движениях. Обязательно следует регулярно заниматься у логопеда и дефектолога, изучать специальные программы развития речи.

Проблемы со сном решаются с помощью применения слабых снотворных. По мнению американского врача Вагстаффа, употребление 0.3 мг мелатонина за час до сна способствует борьбе с бессонницей. Чтобы контролировать стул необходимо применять лёгкие слабительные. Лечение приступов следует проводить как в случае с эпилепсией.

При лечении детей больных аутизмом проблемы с общением решается путём внутривенных инъекций гормона секретина. Благодаря этому нормализуется поведение, повышается общительность и коммуникативные навыки. С развитием медицины, возможно, удастся применять данный гормон для адаптации детей больных синдромом Ангельмана в обществе.

Если один ребёнок уже болен синдромом Ангельмана, то велика вероятность проявления заболевания при появлении второго ребёнка. Во избежание этого необходимо проконсультироваться у генетиков. По мнению медиков, обычная мутация возникает случайно и вероятность повтора составляет менее 1%. Но изменения в хромосоме можно перенять от здоровой матери, вероятность этого равна 50%. Таким образом риск появления ребёнка с заболеванием находится в зависимости от изменений в хромосомах.

В большинстве случаев больные могут сами себя обслуживать и общаться на начальном уровне. На длительность жизни и на половое созревание заболевание не влияет. С возрастом возрастает вероятность ожирения и сколиоза.

Дети с патологией хорошо воспринимают окружающую информацию и общение, однако ввиду маленького словарного запаса возникают трудности с выражением своих мыслей. Однако, несмотря на ущербность, они дружелюбны и добрые. Детей необходимо обучить вербальному общению, а также заниматься по программам для улучшения моторики.

Синдром Прадера-Вилли

Причины появления

Основные симптомы заболевания

Диагностика синдрома Прадера-Вилли

Методы лечения

Прогноз синдрома Прадера-Вилли

Впервые синдром Прадера-Вилли был описан в 1956 году педиатрами А. Прадером и Х. Вилли. Уже тогда были высказаны предположения о генетическом наследовании заболевания. А когда удалось подтвердить гипотезы семейными случаями патологий, стало ясно, что это редкая генетическая аномалия. При этом синдроме перестают работать гены, по-другому это называется отсутствием экспрессирования, т.е. наследственная информация от ДНК к РНК не поступает. У здорового человека гены включаются в работу в положенное время, а при болезни этого не происходит. Например, у мальчиков при этом заболевании волосы на лице начинают расти только после пубертатного периода. Но врачи с помощью неинвазивной пренатальной диагностики уже в начале 9 недели беременности могут определить наличие болезни. Заодно можно распознать и другие аномалии.

Первые цитогенетические анализы показали, что хромосомные аномалии представлены транслокациями. И только при внедрении в диагностические мероприятия молекулярно-генетических методов исследования, стало возможным точное определение хромосомных изменений. Сейчас установлено, что развитие этого синдрома связано с повреждением 15 хромосомы. Передаётся это заболевание исключительно по отцовской линии, у людей с синдромом Прадера-Вилли активно функционирует генная копия от отца, а материнская копия просто отсутствует.

У людей, страдающих патологией, уже к двум годам возникают предпосылки к перееданию, на фоне этого быстро развивается ожирение. Обычно двигательная активность настолько снижена, что страдающие этим заболеванием имеют плохую координацию движений, пониженный мышечный тонус. У больных быстро развивается искривление позвоночника. Кроме всего прочего, при низкой плотности костей, у них маленькие стопы и кисти, все они невысокого роста. Часты речевые проблемы и изменения в психике. Естественно, они отстают в половом созревании и испытывают немаленькие трудности в овладении элементов мелкой моторики.

При визуальном осмотре пациентов выделяется крупноватая переносица, неширокий и высокий лоб, косые глаза миндалевидного типа, губы «полоской» (узкие). Конечно, все эти симптомы разом могут и не быть у одного больного, но часто можно найти до 5 признаков этой тяжелой аномалии.

Современная медицина научилась распознавать (причем весьма успешно) это заболевание еще до рождения малыша. После ряда анализов, которые назначают при низкой подвижности плода и, конечно, многоводии, а также при неправильном положении ребенка, врачи могут предположить наличие этого синдрома. После рождения ребенка через кесарево сечение, или при ягодичном предлежании, а также при слабом сосательном рефлексе из-за ослабленного мышечного тонуса ребенка есть показания к генетическому анализу, который поможет выявить аномалию. Дети с этим заболеванием  похожи между собой, и опытный генетик чаще даже без результатов анализа крови может предположить диагноз.

Данный синдром – молодое заболевание. И поскольку исследования этой врожденной генетической аномалии еще до конца еще не доведены, эффективные способы лечения пока не найдены. В настоящее время есть только ряд лечебных мероприятий, которые помогут улучшить качество жизни больных. Для малышей с гипотонусом показан аккуратный массаж. Кроме того, могут быть полезны специальные виды терапии.

Поскольку эти дети отстают в развитии (речевом, психическом), существуют специальные методики, разработаны упражнения дефектологами, логопедами – подобный подход позволяет хоть немного улучшить развитие ребенка. Для стимуляции роста детям с синдромом назначают гормонотерапию. У мальчиков это заболевание сопровождается гипогонадизмом, микропении, а также крипторхизмом (не опущением яичек). Здесь показано хирургическое вмешательство. Как уже было сказано выше, люди с этим заболеванием страдают ожирением, если диагноз поставлен, необходимо соблюдение диеты и регулированный прием жиров и углеводов. Ко всем осложнением нередко добавляется еще и апноэ, которое характеризуется задержкой дыхания во сне.

Чаще всего остаются проблемы с речью и психикой. У 5% больных интеллект находится на среднем уровне и только 1% значительно отстают в развитии. Дети могут похвастать отличной зрительной и долговременной памятью, как это ни странно. Они могут научиться читать, но при этом плохо формулируют собственные мысли. Многие дети отличаются повышенным аппетитом, т.к. в крови повышен уровень трелина.

Если первый ребенок имеет данную патологию, то при планировании второго ребенка родители должны помнить о повторном риске появления заболевания. Нужно учитывать по какой причине происходит генетический сбой. Риск появления второго ребенка с этой генетической патологией составляет 50 %, если причина была в мутации генов. Риск остается до 25 % , если родительские хромосомы транслоцировались. В любом случае перед планированием второй беременности родители должны посетить генетический центр, сдать все анализы и исследования и уже тогда решать о сроках зачатия и думать о возможных последствиях.

Синдром Ди Джорджи

Причины болезни

Симптомы заболевания

Диагностика заболевания

Лечение синдрома

Течение и прогноз заболевания

Говоря о синдроме Ди Джорджи, врачи подразумевают врождённую аплазию тимуса. Она была описана впервые в 1965 году американским педиатром-эндокринологом Аджело Мария ди Джорджи. Заболевание представляет собой 1 из форм первичного иммунологического дефицита (врождённого, возникшего при беременности или полученного от родителей). Семейные формы синдрома описаны не были.Сейчас патологию можно выявить на 9 неделе внутриутробного развития с помощью неинвазивной пренатальной диагностики. Она позволит выявить и другие аномалии, что очень важно при подозрении на генетические сбои.

«Тимусзависимый» иммунодефицит возникает по причине выпадения (делеции) определённого участка двадцать второй хромосомы человека.

Полное отсутствие (аплазия) или крайне слабое развитие (гипоплазия) тимуса и паращитовидных желёз приводит к проблемам с мелкими лимфоцитами.

Тимус – это обязательный этап в образовании лимфоцитов, а гуморальный иммунитет не может проявлять себя при полном отсутствии или недостаточности иммунологически компетентных клеточных элементов.

Врождённое отсутствие или недостаточные размеры тимуса и околощитовидных желёз объясняются заболеванием плода, которое оказывает негативное влияние на развитие третьей и четвёртой жаберных дуг, из которых и развиваются эти органы.

Кроме того, при синдроме Ди Джорджи могут наблюдаться пороки развития других органов:

  • аномалии дуги сердца и аорты;
  • аплазия перешейка щитовидной железы.

К возможным факторам риска появления делеции относят:

  • наличие сахарного диабета у матери;
  • потребление алкоголя в период беременности;
  • вирусные болезни, перенесённые в первом триместре беременности.

Чаще всего болезнь проявляется следующими признаками:

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • врождёнными пороками сердца;
  • смещением аорты вправо (декстрапозицией);
  • гипертрофией правого желудочка сердца.

Судорогами гипокальцемического типа, возникающими по причине нарушений в работе паращитовидных желёз. Они не купируются противосудорожными препаратами и в первую очередь вынуждают обратить внимание на состояние младенца.

Врождёнными аномалиями лицевого скелета:

  • микроцефалией (уменьшенный размер черепных костей);
  • широко расставленными глазами;
  • низкорасположенными, небольшими, деформированными ушами;
  • расщелинами нёба и губы;
  • недоразвитием костей челюсти (микрогнатией); косоглазием.

Аномалиями развития:

  • внутреннего уха,
  • трахеи,
  • пищевода,
  • глотки,
  • гортани.

Со стороны ЦРС:

  • атрофией коры головного мозга;
  • гипоплазией мозжечка, при котором нарушается координация движений.

Со стороны ЖКТ:

  • врождённым отсутствием ануса (атрезией);
  • анальными фистулами (присутствием патологических каналов, связывающих прямую кишку с другими органами).

Патологиями глаз.

Аномалиями зубов:

  • поздним появлением в детском возрасте;
  • гипоплазией эмали;
  • кариозными полостями.

Почечными проблемами:

  • гидронефрозом,
  • атрофией,
  • рефлюксом.

Аномалиями в строении скелета:

  • часто полидактилией (наличием более пяти пальцев на конечностях);
  • врождённым отсутствием ногтевых пластинок;
  • частыми переломами костей.

Отставанием в развитии (проблемы с освоением двигательных целенаправленных актов).

Повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям, плохо поддающимся общепринятой терапии, которая обычна в лечении этих болезней. Для пациентов могут оказаться летальными обычные вирусы и грибки. Данная тенденция может наблюдаться уже с первых недель жизни ребёнка.

Врач анализирует жалобы и анамнез синдрома Ди Джорджи:

  • наличие проблем с сердцем;
  • частые рецидивы тяжело поддающихся лечению болезней
  • аномальные переломы костей;
  • ярко выраженные кариозные полости.

Анализирует жизненный анамнез на наличие:

  • задержки в развитии и росте ребёнка;
  • пороков сердца и хирургических вмешательства по данному поводу;
  • частых инфекционных заболеваний.

Осматривает пациента на предмет внешних проявлений заболевания, таких как:

  • уменьшенные размеры головы;
  • широко расставленных глаз;
  • низкорасположенных, маленьких и деформированных ушей и прочих аномалий скелета лица.

Прослушивает сердце ребёнка:

  • во время аускультации врач может определить специфические шумы, указывающие на врождённые пороки сердца и сосудов.

Производит:

  • общий анализ крови (информация о лимфоцитах);
  • биохимический анализ крови для выявления наличия гипокальцемии и гиперфосфатемии.

Делает УЗИ тимуса и паращитовидных желёз для выявления их аплазии или гипоплазии.

Проводит ЭхоКГ для выявления проблем сердечно-сосудистой системы, и флюоресцентную гибридизацию ДНК, позволяющую выявить наличие участков выпадения 22-ой хромосомы.

Результатом патологического исследования при наличии данного заболевания является подтверждение аплазии или гипоплазии тимуса и паращитовидных желёз.

Терапия синдрома Ди Джорджи проводится следующим образом:

  • при развитии инфекционного процесса, конечно же, нужны антибиотики;
  • при возникновении вирусных осложнений используются противовирусные препараты;
  • грибковую инфекцию купируют тщательно подобранными антимикотическими средствами
  • при снижении уровня иммуноглобулинов назначается заместительная терапия
  • при гипокальцемии назначаются кальцийсодержащие препараты.

На прогноз оказывает влияние уровень выраженности дефектов сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Но, по большей части, он неутешителен. Из-за повышенной чувствительности к вирусным инфекциям жизнь детей заканчивается летальным исходом в раннем возрасте. Однако если ребёнок доживает до пятилетнего возраста, то иммунологические нарушения могут быть купированы.

panoramatest.ru

Микроделеционные синдромы

Рассказывает Лаптиев С.А.

Среди клинически значимых хромосомных болезней у человека синдромы микроделеций имеют немаловажное значение.

По данным ВОЗ эта группа хромосомных аномалий вносит значимый вклад в структуру умственной отсталости. Микроделеционные синдромы (МДС) - это особый вид хромосомных заболеваний, при котором происходит потеря микроскопического участка хромосомного материала, что не удается зафиксировать рутинными методами цитогенетической диагностики.

К наиболее часто встречающимся МДС относятся CATCH-синдром, синдром микроделеции 1p36, синдром Прадера-Вилли, синдром Ангельмана, синдром Вольфа-Хиршхорна и другие. Актуальность МДС связана с рядом причин.

Во-первых, МДС являются тяжелыми заболеваниями, которые сопровождаются задержкой физического и психического развития (рис. 1.)

Во-вторых, МДС встречаются с достаточно высокой частотой. Так, например, средняя частота встречаемости 5 наиболее распространенных МДС составляет 1:1000 новорожденных, что сопоставимо со средней популяционной частотой встречаемости синдрома Дауна. Некоторые МДС встречаются в популяции гораздо чаще, чем многие хромосомные и генные заболевания.

В третьих, в отличие от таких хромосомных заболеваний как синдром Дауна, синдром Эдвадса, синдром Патау, синдром Тернера, при которых важным фактором риска рождения больного ребенка является возраст матери, риск появления МДС не зависит от возраста женщины. Таким образом, женщины до 30 лет имеют более высокую вероятность рождения детей с микроделеционными синдромами, чем вероятность рождения детей с синдромом Дауна (рис. 2.)

В четвертых, очень большое количество случаев МДС остается не диагностированным во время беременности и после рождения ребенка.

Тем не менее, многие из известных МДС могут проявляться во время беременности ультразвуковыми маркерами хромосомных болезней, и поэтому могут быть заподозрены уже антенатально в ходе проведения ультразвукового исследования. Однако, стандартом диагностики МДС является инвазивная пренатальная диагностика с применением специальных методов цитогенетического анализа (FISH-диагностика) (рис. 3).

На базе центра пренатальной диагностики Родильного дома N17 возможно обследование беременных женщин с целью исключения МДС у плода:

- В случае, если у женщины имеются показания к проведению инвазивного исследования, возможно выполнение расширенного цитогенетиечского анализа, включающего стандартную цитогенетическую диагностику и диагностику на МДС.

- В случае, если у женщины нет показаний для инвазивной пренатальной диагностики возможно исследовать МДС с помощью неинвазивных методов пренатальной диагностики, при которых анализируется ДНК плода в крови матери.

Вы можете задать любые вопросы, записавшись на консультацию к нашим врачам-генетикам: - Селиванову Михаилу Михайловичу, к.м.н. - Лаптиеву Сергею Александровичу, асс. Телефон для записи: (812) 777-48-77; (921) 915-54-32

www.rd17.ru

Клинические проявления микроделеционных синдромов Синдромы с микроделециями

Клинические проявления микроделеционных синдромов

Синдромы с микроделециями Синдром Локализация микроделеции Делеция 1 р36 1 p 36 Вильямса 7 q 11 Лангера-Гидеона 8 q 34 WAGR (опухоль Вильмса, аниридия, пороки 11 р13 мочеполовой системы, задержка роста и развития) Ангельмана и Прадера-Вилли 15 q 11 -q 12 Рубинштейна-Тейби 16 p 13. 3 Миллера-Дикера 17 p 13. 3 Смита-Мажениса 17 p 11. 2 Ди. Джорджи 22 q 11

Ребенок с синдромом делеции 1 p 36: Микроцефалия, задержка роста, умственная отсталость, эпилепсия, гипотония, прямые брови с глубоко посаженными глазами и гипоплазией средней части лица.

Синдромы реципрокных микроделеций/микродупликаций Участок генома (размер) Синдромы, возникающие вследствие микроделеций Синдромы, возникающие вследствие микродупликаций 7 q 11. 23 (1, 5 – 1, 8 Mb) Синдром Вильямса (OMIM 194050) Синдром микродупликации 7 q 11. 23 (OMIM 609757) 17 р11. 2 (~3, 7 Mb) Синдром Смита-Мажениса (OMIM 182290) Синдром Потоки-Лупски (OMIM 610883) 15 q 11 -q 13 (~4 Mb) Синдром Прадера-Вилли/ Ангельмана (OMIM 17627/ 105830) Синдром микродупликации 15 q 11 -q 13 (OMIM 608636) 17 p 13. 3 (1, 8 -4 Mb) Синдром Миллера-Дикера (OMIM 247200) Синдром микродупликации 17 p 13. 3 (OMIM 613215) 22 q 11. 2 (1, 5 -3 Mb) Синдром Ди Джорджи (OMIM 188400) Синдром микродупликации 22 q 11. 2 (OMIM 608363) Неаллельная гомологичная рекомбинация (NAHR) – механизм рекуррентных микроделеционных/микродупликационных синдромов

Синдром Вильямса (OMIM 194050) и синдром микродупликации 7 q 11. 23 (OMIM 609757) Результат исследования молекулярного кариотипа: 7 q 11. 23(63, 742, 126 -66, 924, 597)x 1 Результат исследования молекулярного кариотипа: 7 q 11. 23(63, 742, 12666, 924, 597)x 3

Синдром Вильямса у одного и того же больного в возрастах 7 и 45 лет

Синдром Вильямса (микроделеция 7 q 11) Небольшая задержка роста Умственная отсталость Гиперкальциемия в раннем детстве Надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии Полные щеки, полная нижняя губа ( «лицо эльфа» ) Покатые плечи «Cocktail – party» манера общения в детстве, замкнутость во взрослом возрасте

микроделеция 7 q 11 Норма Синдром Вильямса

Синдром Вильямса (OMIM 194050)

Синдром Лангера-Гидеона (трихоринофалангеальный синдром, микроделеция 8 q 34. 11 -q 34. 13) Специфическое лицо: Грушевидный нос Длинный фильтр Гиперплазия нижней челюсти Тонкая верхняя губа Большие оттопыренные ушные раковины Тонкие волосы

Синдром Лангера-Гидеона Конической формы короткие пальцы Множественные хрящевые экзостозы

WAGR синдром (микроделеция 11 р13) опухоль Вильмса, аниридия, пороки мочеполовой системы, задержка роста и развития

Интерстициальная делеция короткого плеча хромосомы 11 (отмечена одной стрелкой)

Синдром Ангельмана (микроделеция 15 q 11 -q 12) Умственная отсталость Аутизм Судороги Насильственный смех Атаксия (синдром «счастливой куклы» ) Брахицефалия Макростомия Увеличение нижней челюсти

Сочетание делеции гена CDKL 5 (неонатальная эпилептическая энцефалопатия) и мозаицизма по микроделеции 15 q 11. 2 (синдром Ангельмана) Фенотип: сочетание умственной отсталости, аутизма, микробрахицефалии, приступов смеха, «движений механической куклы» , т. е. клинических признаков эпилептической энцефалопатии, связанной с мутациями гена CDKL 5 и синдрома Ангельмана. Результаты исследования молекулярного кариотипа: arr Хр22. 13(18, 519, 70318, 538, 165)× 1, 11 p 13(35, 140, 75535, 377, 738)× 1, 15 q 11. 2(18, 422, 77021, 062, 213)× 1~2

Синдром Прадера-Вилли (микроделеция 15 q 11 -q 12) Умственная отсталость Выраженная гипотония при рождении и впоследствии Ожирение Гипогонадизм Маленькие кисти и стопы

Синдром Прадера-Вилли Особенности фенотипа: У больных с синдромом Прадера-Вилли вследствие унипарентальной дисомии часто встречаются расстройства аутистического спектра и психозы. Генотип: Сегментная потеря гетерозиготности или унипарентальная дисомия длинного плеча хромосомы 15, локализованная в критическом участке синдромов Ангельмана и Прадера. Вилли. Результаты исследования молекулярного кариотипа: arr 15 q 11. 2(24, 251, 567 – 25, 253, 314)x 2 hmz

Синдром Прадера-Вилли Делеции Унипарентальная изодисомия Синдром Ангельмана

Синдром Рубинштейна-Тейби в 13% случаев микроделеции 16 р13. 3 Специфическое лицо: выступающий лоб, дугообразные брови, антимонголоидный разрез глаз, широкая переносица, эпикант, загнутый вниз кончик носа, напоминающая улыбку гримаса, аномалии роста зубов.

Синдром Рубинштейна-Тейби

Синдром Рубинштейна-Тейби Широкие I пальцы кистей и стоп Умственная отсталость глубокая Отставание в росте (у взрослых рост менее 145 -150 см Микроцефалия Пороки сердца: открытый артериальный проток и дефекты перегородок сердца Пороки почек: односторонняя аплазия, удвоение почек, гидронефроз Пороки мозга: агенезия мозолистого тела Крипторхизм

Синдром Миллера-Дикера (синдром лиссенцефалии, микроделеция 17 р13. 3) Выраженая умственная отсталость, судороги, микроцефалия, высокий лоб, суженный в области висков, выступающий затылок, «карпий» рот, маленькая нижняя челюсть, ротированные назад ушные раковины со сглаженным рисунком. На МРТ отсутствие борозд и извилин в больших полушариях головного мозга (лиссенцефалия – гладкий мозг), недоразвитие серого вещества.

Синдром Смита-Мажениса (микроделеция 17 p 11. 2) Особенности лица: Брахицефалия Гипоплазия средней части лица Выступающая нижняя челюсть Широкое плоское лицо Вывернутая верхняя губа Близко посаженные глаза Аномалии зубов

Другие признаки синдрома Смита-Мажениса: Когнитивные нарушения Особенности поведения: склонность к аутоагрессии, нарушения сна Короткие широкие кисти Хриплый низкий голос Непостоянные признаки: Задержка роста Сколиоз Аномалии глаз (микрокорнеа – уменьшение размера роговицы, аномалии радужной оболочки и др. ) Снижение слуха Пороки сердца

Микроделеция 17 p 11. 2 при синдроме Смита -Мажениса

Синдром Смита-Мажениса (OMIM 182290) Фенотип: низкий рост, ЗПРР, нарушения сна (частые пробуждения ночью, раннее просыпание, дневная сонливость), импульсивность, агрессия и аутоагрессия, гипотония мышц, походка на широкой основе, нарушения вскармливания, МАР (выпуклый лоб, монголоидный разрез глаз, гипоплазия средней трети лица, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, верхняя губа в форме «шатра» , маленькие кисти и стопы, брахидактилия, плоскостопие) Запись результатов исследования молекулярного кариотипа: arr 17 p 11. 2(16, 758, 204 -20, 393, 335)x 1 Более 90% случаев –интерстициальная делеция 17 p 11. 2 размером 3. 7 -Mb, менее 10% - точковые мутации гена RAI 1 внутри данного региона.

Синдром Смита-Мажениса (OMIM 182290) Синдром Потоки-Лупски (OMIM 610883) Фенотип: низкий рост, ЗПРР, расстройство аутистического спектра, гипотония мышц, открытое овальное окно, гиподонтия, выступающие лобные бугры, гипоплазия нижней челюсти Результат исследования молекулярного кариотипа: 17 p 11. 2(16, 458, 870 -16, 350)x 3

Синдром Ди. Джорджи (делеция 22 q 11)

Синдром Ди-Джорджи • Гипо- или аплазия тимуса, ведущая к нарушениям иммунитета и генералированным инфекциям • Гипоплазия паращитовидных желез, ведущая к гипокальциемическим судорогам у новорожденных • Пороки сердца (тетрада Фалло). • Особенности лица: гипертелоризм или телекант, антимонголоидный разрез глаз, укороченный фильтр, маленькая нижняя челюсть, низко расположенные ушные раковины

Метод молекулярного кариотипирования – прорыв в исследовании микроделеционных синдромов Лаборатория молекулярной цитогенетики НИИ педиатрии и детской хирургии нервно -психических заболеваний Лаборатория цитогенетики и и геномики психических заболеваний Научного центра психического здоровья

Синдром микродупликации гена MECP 2 (OMIM 300260) Фенотип: Задержка психомоторного и речевого развития, частые респираторные инфекции, крипторхизм, микробрахицефалия, широкое лицо, эпикант, гипоплазия средней части лица, заостренный нос, маленький полуоткрытый рот, крупные низко расположенные ушные раковины Генотип пробанда: arr Xq 28(153, 130, 000– 153, 647, 227)x 3

Сравнение клинических признаков у 4 больных с дупликациями Xq 28, включающими ген MECP 2, с ранее описанными случаями Признаки, наблюдавшиеся у Случай 1 Случай 3 Случай Частота 2 детей с дупликациями Xq 28 4 признака (%) по данным литературы Задержка физического развития - + + + 51 Микроцефалия + + 13 Рекуррентные инфекции + + - + + 83 Эпикант + + Крупные ушные раковины + + 20 Маленький рот + + 30 Широкое лицо + + - + 50 Гипоплазия гениталий/ крипторхизм Судороги + + 50 - + + + 52 Гипотония мышц конечностей и лицевой мускулатуры Отсутствие речи + + 68 + + 62 Задержка психомоторного развития + - + + + 100 + 52 Проблемы со вскармливанием 13

Открытие этиологии ранее описанных синдромов

Синдром субтеломерной микроделеции 9 q 34. 3 (Kleefstra syndrome, OMIM 610253) Задержка психического развития, гипотония мышц и особенности лица (микробрахицефалия, синофриз, необычная форма бровей, гипоплазия средней части лица, вывернутая нижняя губа) Более 85% случаев заболевания – микроделеция 9 q 34. 3. Менее 15% - мутации в гене EHMT 1

Синдром субтеломерной микроделеции 9 q 34. 3 (Kleefstra syndrome, OMIM 610253) Фенотип: Задержка психического развития, аутистические черты в поведении, гипотония мышц, особенности лица (микробрахицефалия, синофриз, гипоплазия средней части лица, открытые вперед ноздри, вывернутые губы). Аномалии строения мозга – корковая лобная атрофия, вентрикуломегалия. Врожденный порок сердца – клапанный стеноз аорты, двустворчатый аортальный клапан, клапанный стеноз легочной артерии Результаты исследования молекулярного кариотипа: arr 9 q 34. 3(139, 925, 932 141, 020, 389)x 1 Размер: 1, 474, 096 пн 62 гена Более 85% случаев заболевания – микроделеция 9 q 34. 3. Менее 15% - мутации в гене EHMT 1

Синдром Питта-Хопкинса (OMIM 610954) Фенотип: Умственная отсталость, судороги Приступы гипервентиляции Хронические запоры (болезнь Гиршпрунга) Специфическое лицо (выступающие надбровные дуги, широкий уплощенный нос, большой рот с изогнутой верхней губой) Кариотип 46, XX, der(18) Запись результатов исследования молекулярного кариотипа: arr 2 q 24. 2(160, 185, 503 -162, 242, 742)× 1, 16 q 22. 1(68, 649, 502 -68, 749, 192)× 1, 18 q 21. 2 q 21. 32 (50, 396, 511 -57, 063, 895)× 1 Синдром клинически описан Pitt и Hopkins в 1978 г. Микроделеция 18 q 21. 2 (1, 2 и 1, 8 Mb) – 2 случая Точковые мутации в гене TCF 4 описаны Zweier et al. (2007) ,

Диагностика моногенных заболеваний

Микроделеции, ключевые симптомы которых – результат гаплонедостаточности одного гена Синдром Моуат-Вильсона, OMIM 235730 Фенотип: Умственная отсталость, микроцефалия, эпилепсия, низкий рост, врожденные аномалии сердца, болезнь Гиршпрунга, агенезия мозолистого тела на МРТ, характерное лицо (гипертелоризм, сходящееся косоглазие, закругленный кончик носа, широкая носовая перегородка, постоянно открытый рот, заостренный подбородок, ротированные назад ушные раковины) Результаты исследования молекулярного кариотипа: arr 2 q 22. 1 q 23. 3 (140, 410, 739 -150, 635, 360)x 1 Размер: 10, 224, 621 56 генов, 13 – в OMIM Синдром клинически описан Mowat в 1998 г. Описаны более 180 случаев точковых мутаций в гене ZEB 2, 1 случай заболевания – микроделеция 2 q 22 размером 0, 6 Мб.

Синдром Ретта

Клинические особенности микроделеционного варианта синдрома Ретта (OMIM 312750): • стертые клинические проявления синдрома Ретта • низкая масса тела при рождении • наличие дополнительных клинических признаков – аномалий развития различных органов и микроаномалий Гемангиомы на коже спины Пигментные пятна ( «брызги грязи» ) Гипоплазия червя мозжечка на МРТ Кистозная трансформация заднего эпидурального пространства в грудном отделе позвоночника (Th 2 Th 10)

Моногенные заболевания, возникающие в результате интрагенных микроделеций/микродупликаций Синдром ATRX (OMIM 301040) Фенотип: ЗПМР, симптомокомплекс детского аутизма, хроническое аффективное расстройство, симптоматическая эпилепсия. Результаты исследования молекулярного кариотипа: arr Xq 21. 1 (76, 771, 017 -76, 782, 288)x 3 Размер 10, 618 пн Интрагенная дупликация с 31 по 34 экзоны гена ATRX

Случаи синдрома Николаидес – Барайцера, связанные с интрагенными микроделециями в гене SMARCA 2 (9 p 24. 3) (OMIM 601358) Фенотип: Снижение интеллекта Низкий рост Треугольная форма лица Густые брови и ресницы Расширяющийся книзу нос с толстыми крыльями и открытыми вперед ноздрями Большой рот Тонкая верхняя и толстая нижняя губа Провисание кожи под орбитами Редкие тонкие волосы в области мозговой части черепа Широкие дистальные фаланги Результаты исследования молекулярного кариотипа: Пробанд 1. arr 9 р24. 3(2, 056, 562 -2, 144, 569)x 1. Размер делеции - 88 тыс. пн Пробанд 2. arr 9 p 24. 3 p 24. 2(2, 191, 308 – 2, 204, 946)х1. Размер делеции 13, 6 тыс. пн

Диагностика болезней импринтинга

Синдромы Сильвера-Рассела и Беквита-Видемана (11 р15. 5) Синдром Сильвера. Рассела – низкий рост, треугольное лицо, рот «скобкой вниз» , асимметрия конечностей, кофейные пятна Синдром Беквита. Видемана: макросомия, висцеромегалия, грыжа пупочного канатика, «насечки» на мочках, снижение интеллекта

Синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана (15 q 11. 2) Генотип: Сегментная потеря гетерозиготности или унипарентальная дисомия длинного плеча хромосомы 15, локализованная в критическом участке синдромов Ангельмана и Прадера-Вилли Результаты исследования молекулярного кариотипа: arr 15 q 11. 2(24, 251, 567 – 25, 253, 314)x 2 hmz

Выявление мозаичных форм геномных аномалий

Синдром микроделеции 1 p 36 (OMIM 607872) Случай 1. Регулярная форма Тяжелая задержка психомоторного развития, микроцефалия, эпилепсия, прямые брови с глубоко посаженными глазами и гипоплазией средней части лица Случай 2. Мозаичная форма Легкая умственная отсталость, минимально выраженные особенности лица Результаты исследования молекулярного кариотипа : arr 1 р36. 33 р36. 32(849, 4664, 385, 748)х1~2

Множественный характер геномных аномалий

Сочетание синдромов Клайнфельтера, делеции 1 p 36 и синдрома Паллистера -Киллиана Кариотип 47, XXY, 9 qh- CGH ish cgh del(1) (p 36. 22 p 36. 23) Обнаружена дополнительная хромосома Х в мужском кариотипе Array. CGH 47, XXY. arr(X)x 2, 1 p 36. 32 p 36. 22 (4, 932, 799 -9, 373, 344)x 1, 12 p 13. 33 p 11. 1(153, 050 -33, 636, 183)x 2~4

Критерии клинической значимости выявленных геномных аномалий • Большой размер CNV • Низкая частота CNV в популяции • Возникновение CNV de novo

ACMG (Американским колледжем медицинской генетики) молекулярное кариотипирование рекомендуется постнатально больным, имеющим: • Комплекс аномалий развития, не являющийся специфичным для известных генетических синдромов • Несиндромальную умственную отсталость • Расстройства аутистического спектра

ACMG (Американским колледжем медицинской генетики) молекулярное кариотипирование рекомендуется постнатально больным, имеющим: • Комплекс аномалий развития, не являющийся специфичным для известных генетических синдромов • Несиндромальную умственную отсталость • Расстройства аутистического спектра • Задержку роста и речевого развития

ACMG (Американским колледжем медицинской генетики) молекулярное кариотипирование рекомендуется постнатально больным, имеющим: • Комплекс аномалий развития, не являющийся специфичным для известных генетических синдромов • Несиндромальную умственную отсталость • Расстройства аутистического спектра • Задержку роста и речевого развития • Клинические проявления моногенного заболевания у больного, у которого не обнаружено мутаций в соответствующем гене молекулярно-генетическими методами

present5.com

Микроделеционные синдромы

Микроделеционные синдромы – это обширная группа заболеваний, затрагивающих различные органы и системы. Эти болезни вызваны делециями потерями) маленьких участков хромосом, которые зачастую не заметны при стандартном цитогенетическом анализе. Ранее большинство микроделеционных синдромов были описаны как патологии неизвестного происхождения и даже не связывались с «хромосомными поломками», так как не было возможности проводить тонкую и точную генетическую диагностику.

На сегодняшний день разнообразие методов диагностики постоянно увеличивается и,соответственно, возможность определения множества болезней становится более доступной.

Медицинский центр ИГР предоставляет самую широкую панель исследования в Украине по микроделеционным заболеваниям.

№ п/п    Название синдрома Хромосома  Локус 
 1  Синдром делеции (моносомии) 1р36  1  1р36
 2  Синдром Вольфа — Хиршхорна  4  4p16.3
 3  Синдром кошачьего крика  5  5p15.2
 4  Синдром Сотоса  5  5q35
 5  Синдром Сэтр - Хотцена  7  7p21.1
 6  Синдром Вильямса - Бойрена  7  7q11.23
 7  Синдром CHARGE  8  8q12.1 -q12.2
 8  Синдром Лангера – Гидиона  8  8q23.3, 8q24
 9  Синдром Ди Джоджи ІІ типа  10  10р14
 10  Синдром Ангельмана  15  15q11 - 13
 11  Синдром Пра дера — Ви лли  15  15q11 - 13
 12  Синдром Рубинштейна - Тейби  16  16p13.3
 13  Синдром Смита - Магениса  17  17p11.2
 14  Синдром Миллера - Дикера  17  17p13.3
 15  Нейрофиброматоз І типа  17  17 q11.2
 16  Синдром Алажиля  20  20p12
 17  Синдом Ди Джорджи І типа  22  22q11.2
 18  Синдром Фелан - МакДермита или Синдром делеции (моносомии) 22q13.3  22  22q13.3
 19  Синдром Каллмана  X  Xp22.3
 20  Делеция STS локуса (Steroid Sulphatase Deficiency) или Х - сцепленный ихтиоз  X  Xp22.3
 21  Делеция локуса XIST (X - inactive specific transcript)  X  Xq13.2

Стоимость исследований

1063 Цитогенетическое исследование микроделеционных синдромов(10 патологий) 4000 Грн.
1064 Цитогенетическое исследование микроделеционных синдромов (репродуктивная панель) 2200 Грн.
1065 Цитогенетическое исследование микроделеционного синдрома (1 патология) 1270 Грн.
1067 Пакет: Цитогенетическое исследование клеток амниотической жидкости: стандартная методика (21 сутки) + FISH (1 сутки) + скрининг микроделецилнных синдромов (10 патологий) 7260 Грн.
1068 Пакет: Кариотип одного человека +скрининг микроделеционных синдромов репродуктивной панели (3 патологии) 2970 Грн.

Преимуществом диагностирования в Медицинском центре ИГР является возможность определения перечисленных заболеваний на различном биологическом материале:

• Половые клетки (полярные тельца ооцитов, сперматозоиды);

• Ранние преимплантационные эмбрионы (бластомеры, трофектодерма);

• Ранняя пренатальная диагностика на ворсинах хориона (от 8 недель беременности);

• Амниотическая жидкость (от 16 недель беременности);

• Плацента (с 12-й недели беременности);

• Кордовая кровь (с 20-й недели беременности);

• Венозная кровь (новорожденные, взрослые). Очень важным этапом является правильный забор материала, его хранение и транспортировка в лабораторию на исследование. Ниже указаны требования, обязательные для выполнения:

№ п/п Биологический материал  Условия забора, хранения и доставки Сроки выполнения анализа 
1 Венозная кровь  Забор производится в стерильную пробирку в объеме 2 -5 мл, с добавлением гепарина, хранить не более 3-х дней при +2 - +6 С, доставку материала осуществить на протяжении трех дней со дня забора с охлаждающими блоками, не допуская заморозки 10 дней с момента поступления в лабораторию
2 Амниотическая жидкость  Забор производится в сроке беременности 16- 20 недель, в стерильную пробирку в объеме 20 мл без дополнительных добавок каких- либо реактивов и препаратов, хранить не более суток при +2 - +6 С, доставку материала осуществить на протяжении не более двух суток со дня забора с охлаждающими блоками, не допуская заморозки 21 день с момента поступления в лабораторию
3 Ворсины хориона, плацента (развивающаяся беременность)  Забор производится в сроке беременности 8 - 12 недель(хорион) и с 12 недель (плацента), биоптат (приблизительно 20 мг ворсин) помещается в стерильную пробирку с физ. раствором и гепарином в соотношении 1:100 ( 1 мл гепарина на 100 мл физ. раствора), хранить не более суток при +2 - +6 С, доставку материала осуществить на протяжении не более двух суток со дня забора с охлаждающими блоками, не допуская заморозки 10 дней с момента поступления в лабораторию
4 Абортивный материал  После выскабливания абортивный материал ни в коем случае не обрабатывать никакими химическими веществами! При сроке беременности 5-10 недель в лабораторию собирается весь полученный материал, при сроке 11 недель и более плодный материал не принимается. Доставляется только фрагмент плаценты , (приблизительно 20 мг ворсин) помещается в стерильный контейнер с физ. раствором и гепарином в соотношении 1:100 ( 1 мл гепарина на 100 мл физ. раствора), хранить не более суток при +2 - +6 С, доставку материала осуществить на протяжении не более двух суток со дня забора с охлаждающими блоками, не допуская заморозки 10 дней с момента поступления в лабораторию
5 Кордовая кровь  Забор производится в стерильную пробирку в объеме 2 мл и более, с добавлением гепарина, хранить не более 1 дня при +2 - +6 С, доставку материала осуществить на протяжении суток с дня забора с охлаждающими блоками, не допуская заморозки 7 дней с момента поступления в лабораторию
6 Эякулят Сбор эякулята производится в стерильный контейнер после 3-4 дней воздержания, хранить не более суток при +2- +6 С, доставку материала осуществить на протяжении не более двух суток со дня забора с охлаждающими блоками  5 дней с момента поступления в лабораторию

Диагностика полярных телец и ранних преимплантационных эмбрионов оговаривается индивидуально в каждом случае.

Также к каждому образцу должна быть приложена сопроводительная информация:

• ФИО пациента (полностью);

• Дата рождения;

• При пренатальном исследовании – срок беременности;

• Контактная информация пациента (номер моб.тел.);

• Причина по которой пациент направлен на диагностику;

• Для пренатальной диагностики – результаты скринингов и УЗИ;

• Указанные микроделеционные синдромы, по которым необходимо

 провести исследование;

• Медицинское учреждение в котором производился забор материала;

• ФИО (полностью) лечащего врача с контактным номером телефона.

Синдром делеции хромосомы 1р36

Частота заболевания 1 : 5000 новорожденных. Синдром делеции хромосомы 1р36 (моносомия 1р36) – аутосомно-доминантное заболевание, вызванное терминальной делецией короткого плеча хромосомы 1. Делеция часто возникает de novo. Характеризуется пороками развития, умственной отсталостью, задержкой роста, гипотонией, судорогами, задержкой развития речи, нарушениями слуха и зрения, черепно-лицевыми дисморфизмами, среди которых выделяют микроцефалию, маленькие, глубоко посаженные глаза, плоский нос и переносицу, низко посаженные маленькие уши, маленький рот с опущенными уголками, заостренный подбородок, асимметрию лица и большой, поздно закрывающийся родничок. У детей наблюдается задержка умственного развития (от умеренной до тяжелой степени), сильно страдает речь (некоторые пациенты знают всего несколько слов). В поведении отмечается вспыльчивый нрав, агрессия к окружающим, самоповреждающее поведение, а у некоторых детей черты аутизма. Симптомы могут варьировать в зависимости от размера делеции.

Синдром Вольфа — Хиршхорна

Частота этого синдрома — 1 : 50 000 рождений. Синдром Вольфа — Хиршхорна — синдром, вызванный генетическим заболеванием. Средняя продолжительность жизни примерно до 30 лет (в России зафиксирована максимальная продолжительность жизни 25 лет), при тяжёлых пороках сердца, почек может составлять не более одного года. У 80 % страдающих им новорождённых цитологическую основу данного синдрома составляет делеция короткого плеча 4-й хромосомы. Размеры делеции колеблются от небольших терминальных до занимающих около половины дистальной части короткого плеча.

Отмечается, что большинство делеций возникает “de novo” — 90 %, около 10 % происходит в результате транслокаций у родителей (1:2 — мужчина:женщина). Реже в геноме больных, помимо транслокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делецией хромосом, патология у новорождённых может быть бусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами. Болезнь характеризуется задержкой физиологического, умственного и психомоторного развития. Также могут проявляться в большинстве случаев тяжелейшие пороки сердца, почек. При нормальной продолжительности беременности у новорождённых небольшой вес (до 2 кг). Среди внешних признаков могут отмечаться: микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, антимонголоидный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномальные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, маленький рот, деформация стоп и др.

Синдром кошачьего крика

Частота синдрома 1 : 20 000 новорожденных. Синдром кошачьего крика (англ. cri du chat syndrome, фр. maladie du cri du chat; также болезнь кошачьего крика, синдром Лежёна).

Соотношение полов М1 : Ж1,3. Хромосомно синдром кошачьего крика объясняется частичной моносомией; он развивается при делеции (с утратой от трети до половины, реже полная утрата) короткого плеча пятой хромосомы. Для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы. Изредка отмечается мозаицизм по делеции или образование кольцевой хромосомы.

При этом синдроме наблюдается: общее отставание в развитии, низкая масса при рождении и мышечная гипотония, лунообразное лицо с широко  расставленными глазами, характерный плач ребёнка, напоминающий кошачье мяуканье, причиной которого является изменение гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки) или недоразвитие гортани. Признак исчезает к концу первого года жизни.

Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца, костно-мышечной системы и внутренних органов, микроцефалия, птоз, низкое расположение и деформация ушных раковин, кожные складки впереди уха, гипертелоризм, эпикантус (поперечная кожная складка около внутреннего угла глаза, обычно двусторонняя; наиболее чётко выражена при болезни Дауна), антимонголоидный разрез глаз.

Клиническая картина синдрома и продолжительность жизни людей с этим синдромом довольно сильно варьируются по сочетанию врождённых пороков развития органов.

Синдром Сотоса

Частота 1 : 15 000 - 20 000 новорожденных. Синдром Сотоса (синдром церебрального гигантизма) — врождённое, в большинстве случаев спорадическое (встречаются семьи с аутосомно-доминантным типом наследования) заболевание. Среди больных преобладают мальчики. Возникновение синдрома Сотоса обусловлено делецией региона 5q35. Появляется дисфункция гипоталамических структур, в отдельных случаях обнаруживали микроаденому гипофиза. На фоне прогрессирующего гигантизма отмечаются нормальные уровни СТГ, а также повышенные уровни валина, изолейцина и лейцина в крови. Клиническая картина синдрома Сотоса сочетается с мутацией гена NSD1. Основные признаки: высокорослость, акромегалоидные черты, умственная отсталость. Дети рождаются с большой массой и длиной тела. Рост ускорен с первых лет жизни, особенно бурный рост отмечается в период 4—5 летнего возраста, однако с годами темпы роста снижаются, в итоге рост пациентов достигает верхней границы нормы или несколько её превышает, масса тела с небольшим избытком, наблюдается отложение подкожной жировой клетчатки в дистальных  отделах конечностей. Черты лица грубые, акромегалоидные, череп микроцефальный с увеличением лобных бугров и нижней челюсти, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, страбизм, «готическое» нёбо, большой язык, прогнатизм, увеличение размеров кистей и стоп с утолщением слоя подкожной жировой клетчатки.

Созревание костей опережает паспортный возраст. Половое развитие нормальное или раннее. У большинства пациентов умственное развитие задержано, отмечается умственная недостаточность, часто нерезко выраженная, психика с элементами агрессивности. При ЭЭГ- исследовании обнаруживают различные отклонения. Нередко нарушена координация движений, встречается атаксия, тремор, возможны судорожные приступы. Данная патология иногда сочетается с развитием злокачественных новообразований (опухоль Вильмса, рак печени, яичников).

Синдром Сэтр-Хотцена

Частота 1: 25 000 - 50 000 родившихся детей. Синдром Сэтр-Хотцена (акроцефалосиндактилия III типа) врожденное заболевание, для которого характерно оссификация костей черепа, преждевременная облитерация швов черепа, а также аномалии нижних конечностей. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Данное заболевание ассоциируют с геном TWIST1, который локализован на 7р21.2 хромосоме. С этим геном связана регуляция мезенхимальных клеток. Некоторые пациенты имеют генетический синдром перекрестка и у них обнаруживают мутацию рецептора гена роста фибробластов (синдром Муенке).

Наиболее характерными признаками клинической картины является синостоз, брахицефалия, низкое расположение линии волос на лбу, асимметрия лица, гипертелоризм, вальгус и деформация пальцев рук и ног. При невыраженных проявлениях болезни часто диагноз ставиться на поздних стадиях болезни.

Синдром Вильямса - Бойрена

Частота 1 : 7,500 - 20 000 новорожденных. Синдром Вильямса - Бойрена (синдром «лица эльфа») — синдром, возникающий как следствие наследственной хромосомной перестройки, страдающие которым обладают специфической внешностью и характеризуются общей задержкой умственного развития при развитости некоторых областей интеллекта. Редкое генетическое нарушение, вызванное делецией участка на котором находится около 26 генов расположенного на длинном плече 7-й  хромосомы (7q11.23). Больные имеют особое строение лица, в специальной литературе называемое «лицом эльфа», поскольку оно напоминает лицо эльфов в их традиционном, фольклорном варианте.

Для них характерны широкий лоб, разлёт бровей по средней линии, опущенные вниз полные щёки, большой рот с полными губами (особенно нижней), плоское переносье, своеобразная форма носа с плоским тупым концом, маленький, несколько заострённый подбородок. Глаза зачастую ярко - голубые, со звёздчатой картиной радужки и склерами синеватого цвета. Разрез глаз своеобразный, с припухлостями вокруг век. Сходящееся косоглазие. Для старших детей характерны длинные, редкие зубы. С возрастом лицо больных несколько меняется: появляется массивность надбровных дуг, меньше выражена пастозность лица, нет плоского переносья и эпиканта. Обращает на себя внимание увеличенное расстояние от основания носа до верхней губы. Сходство лиц усиливает улыбка, которая ещё больше подчёркивает отёчность век и своеобразное строение рта. Ни одна из этих черт не является обязательной, но их общее сочетание всегда присутствует.

Синдром CHARGE

Частота 1 : 12 000 новорожденных. CHARGE синдром - генетическое нарушение, ведущее к сложному нарушению в системах и органах человека. Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Причиной развития CHARGE синдрома является мутация гена CHD7, кодирующего хромодомейн хеликаза -семейство белков. Об этом синдроме все чаще говорят зарубежные специалисты, работающие с детьми, имеющими множественные врожденные пороки развития. Это название сложилось из сочетания первых латинских букв шести слов, обозначающих поражения разных органов у ребенка.

С — означает поражение органа зрения в виде колобомы (врожденное отсутствие части ткани органа). Это может быть дефект тканей века, и тогда это не влияет на состояние зрения. Это может быть колобома радужки, и тогда глаз ребенка недостаточно хорошо реагирует на изменение освещенности. Но это может означать и дефект зрительного нерва или сетчатки, и тогда возможно серьезное нарушение зрения.

Н — означает нарушение сердечной деятельности, которое может быть выражено по-разному в каждом отдельном случае. Это может быть и легкое нарушение сердечной деятельности, и тяжелый врожденный порок сердца.

А — означает атрезию (сужение или частичное заращение) хоан(носовых отверстий, по которым воздух попадает из носа в носоглотку), из-за которой ребенок испытывает трудности при глотании, сосании и дыхании. Эта врожденная патология может стать причиной смерти новорожденного или заболевания пневмонией в раннем возрасте.

Именно это врожденное нарушение влияет на необычный внешний вид ребенка с этим синдромом и является наиболее явным его признаком.

R — означает отставание в росте и массе тела ребенка.

G — недоразвитие половых органов, обычно легко устанавливаемое у мальчиков при внешнем осмотре и неочевидное у девочек.

Е — дефекты ушей и/или нарушение слуха, которые могут выражаться также по-разному у детей с этим синдромом.

Например, это могут быть измененные ушные раковины, либо слишком оттопыренные и большие, либо слишком маленькие и неразвитые. Это могут быть врожденные изменения слухового прохода (сужение и др.), а в других случаях и нарушения в среднем или во внутреннем ухе. В ряде случаев к этим множественным нарушениям присоединяются: нарушения равновесия, паралич лицевых мышц, трудности поведения и другие.

Синдром Лангера – Гидиона

Популяционная частота синдрома 1 : 25 000 новорожденных. Синдром Лангера – Гидиона (синоним – трихоринофаланговый синдром, тип II) – наследственное заболевание. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. При цитогенетическом исследовании находят микроделецию локуса q24.1 хромосомы 8. Были отмечены также мозаичные формы. Тип наследования не установлен; практически все описанные случаи спорадические. Основными клиническими признаками заболевания являются тонкие и редкие волосы, бульбообразный (грушевидный) нос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы, приводящие к неравномерному росту конечностей и их асимметрии, искривление позвоночника, конические эпифизы, короткопалость, мышечная гипотония, задержка психоречевого развития, впоследствии умственная отсталость различной степени. Кроме этих признаков больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие брови, глубоко посаженные глаза, макростомию, нарушение прорезывания и расположения зубов, микрогнатию, большие оттопыренные и низко расположенные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, при чем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекращается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задержка речевого развития.

Синдром Ди Джоджи ІІ типа

Частота синдрома 1 : 200 000 родов. Симптоматика заболевания сходна с синдромом Ди Джорджи І типа. Для данной формы характерны гипопаратиреоз, нейросенсорная глухота и врожденные пороки почек. Глухота представлена двусторонним, симметричным, нейросенсорным дефицитом, влияющими на восприятие всех частот, но с наиболее заметным дефектом на высоком конце диапазона.

Сходство дефицита у взрослых и детей указывает на отсутствие прогрессирования с возрастом. Внутривенная урография показала изменения, соответствующие наличию двусторонней почечной дисплазии. При данной форме патологии почки у пациентов маленькие, неправильной формы, с аномально сжатой почечной системой сбора. Проксимальная область DGCR2 несет ответственность за дефекты сердца и вилочковой гипоплазии / аплазии. Основной ген, мутация которого приводит к указанным последствиям, называется BRUNOL3 (последнее название CELF2). При исследовании ранних эмбрионов и плодного материала, а также других тканей организма, была установлена высокая экспрессия гена BRUNOL3 в тимусе на разных этапах развития организма.

Поэтому BRUNOL3 является важным фактором для развития тимуса и, следовательно, это ген-кандидат для вилочковой гипоплазии / аплазии, наблюдаемой у пациентов с частичной моносомией 10p.

Синдром Ангельмана

Частота синдрома 1 : 10 000 живорожденных младенцев. Синдром Ангельмана — генетическая аномалия, при которой отсутствуют некоторые гены из 15-й хромосомы (в большинстве случаев — частичная делеция либо другая мутация 15 хромосомы).

При синдроме Ангельмана страдает материнская хромосома; в случае повреждения отцовской хромосомы возникает синдром Прадера-Вилли.

В 75 % проблемы с питанием, особенно с грудным вскармливанием, такие младенцы плохо набирают вес; задержка в развитии навыков общей моторики (умение сидеть, ходить); задержка речевого развития, неразвитая речь (у всех детей); дети больше понимают, чем могут сказать или выразить; дефицит внимания и гиперактивность; сложности с обучением; эпилепсия (80 % случаев), нарушения выявляются также при электроэнцефалографии; считается, что у детей с синдромом Ангельмана наблюдается вторичная (симптоматическая) эпилепсия; необычные движения (мелкий тремор, хаотические движения конечностей); частый смех без повода; ходьба на негнущихся ногах — из-за этой особенности детей с этим синдромом иногда сравнивали с марионетками; размер головы меньше среднего, нередко с уплощением затылка; иногда характерные черты лица — широкий рот, редко расположенные зубы, выдающийся вперед подбородок, высунутый наружу язык; нарушения сна; страбизм (косоглазие) в 40 % случаев; сколиоз (искривление позвоночника) в 10 % случаев; повышенная чувствительность к высокой температуре; чувствуют себя комфортнее в воде.

Синдром Прадера — Вилли

Частота патологии в популяции 1 : 12 000 живорождённых младенцев. Синдром Прадера — Вилли — редкая генетическая аномалия. При синдроме отсутствуют или не экспрессируются примерно 7 генов из 15-й хромосомы, унаследованной от отца. Для синдрома Прадера — Вилли характерны до рождения низкая подвижность плода; часто — неправильное положение плода; дисплазия тазобедренных суставов, ожирение; склонность к перееданию (чаще проявляется к 2-м годам); пониженный мышечный тонус (гипотонус). Также наблюдается пониженная координация движений; маленькие кисти и стопы, низкий рост; повышенная сонливость; страбизм (косоглазие); сколиоз (искривление позвоночника); пониженная плотность костей; густая слюна; плохие зубы; сниженная функция половых желёз (гипогонадизм); в результате, как правило, бесплодие. Зачастую характерна речевая задержка, задержка психического развития; отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики, более позднее половое созревание. Но все это редко можно найти в одном ребенке, чаще встречаются не более пяти вышеуказанных признаков.

У взрослых выражена переносица, лоб высокий и узкий; глаза, как правило, миндалевидные; губы узкие. Для более эффективного выявления патологии рекомендуется генетическая диагностика для новорождённых с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом). Иногда вместо диагноза «синдром Прадера — Вилли » врачи ошибочно ставят диагноз «синдром Дауна» (поскольку синдром Дауна встречается намного чаще). Также часто ставят диагноз миопатия. Дети с синдромом Прадера — Вилли очень похожи между собой. 

Синдром Рубинштейна - Тейби

Популяционная частота — 1 : 25 000 — 30 000 новорожденных. Синдром Рубинштейна-Тейби (синоним - синдром широкого I пальца кистей и стоп, специфического лица и умственной отсталости). Наследование по аутосомно – доминантному типу. Соотношение полов — M1:Ж1. Основными признаками синдрома являются отставание психофизического развития, дисплазия лица, аномалии развития пальцев. У 94 % больных рост ниже среднего. Костный возраст значительно отстает от паспортного (94 %). Отмечается умственная отсталость (100 %) (в большинстве случаев — глубокая олигофрения, задержка моторного и речевого развития).

Комплекс черепно-лицевых дисморфий включает брахицефалию, микроцефалию, большой и поздно закрывающийся родничок, выступающий лоб с низким ростом волос, приподнятые дугообразные брови, антимонголоидный разрез глаз (93 %), широкую переносицу, эпикант (62 %), длинные ресницы, птоз, широкую спинку носа (71 %), загнутый книзу кончик носа (клювовидный нос) (90 %), гипоплазию крыльев носа (72 %), умеренную ретрогнатию, гримасу, напоминающую улыбку, высокое арковидное небо (93 %).

Со стороны глаз отмечаются косоглазие (79 %) и аномалии рефракции (58 %). Ушные раковины деформированы, уменьшены или увеличены (74 %). Аномалии пальцев заключаются в расширении, укорочении и уплощении ногтевых фаланг первых пальцев кистей и стоп (100 %), иногда терминальных фаланг других пальцев кисти (60 %), вальгусной деформации межфаланговых суставов, удвоении ногтевой фаланги первых пальцев стоп (30 %), реже — проксимальной фаланги, в ряде случаев — полидактилии стоп, частичной синдактилии кистей и стоп. Отмечаются также лордоз, кифоз, сколиоз, аномалии грудины и рёбер, уплощение крыльев тазовых костей. В половине случаев встречаются гирсутизм, ярко-красный невус на коже лба, затылка, боковой поверхности шеи. Часты изменения дерматоглифических показателей. Пороки развития внутренних органов включают незаращение артериального протока и дефекты перегородок сердца, одностороннюю аплазию почек, удвоение почек, гидронефроз, расширение мочеточников или их стеноз, дивертикул мочевого пузыря, крипторхизм (в 79 % случаев), нарушение лобуляции легких, агенезию или аплазию мозолистого тела (обнаруживаемую при пневмоэнцефалографии или на вскрытии).

Синдром Смит - Магенис

Частота заболевания 1 : 25 000 новорожденных. Синдром Смит - Магенис - аутосомно-доминантное заболевание, вызванное делецией 3.7 миллионов  нуклеотидных пар на хромосоме 17 в локусе 17р11.2 (от 75% до 90% случаев) или мутациями в гене RAI1, лежащего в данном локусе. В основном это - спорадические случаи, однако описано наследование от матери, имевшей мозаицизм по данной делеции. Заболевание проявляется черепно-лицевыми аномалиями, характерным строением тела, особенностями развития и поведения. Среди черепно-лицевых аномалий выделяют брахицефалию, плоское, широкое лицо, гипоплазию средней части лица, широкую переносицу, выпуклый лоб, сросшиеся брови, приоткрытый рот с шатровидной верхней губой, нижнюю микрогнатию, со временем переходящую в прогнатию; низко посаженные уши и другие аномалии ушей. К особенностям строения тела относят: широкие короткие кисти, брахидактилию, тугоподвижность локтевых суставов, плоскостопие. Также при данном заболевании обнаруживают врожденные пороки сердца, пороки развития почек, аномалии головного мозга, аномалии глаз, косоглазие, смешанную тугоухость, сколиоз, низкий хриплый голос, низкую болевую чувствительность.

В грудном возрасте выявляется мышечная гипотония. У детей наблюдается задержка речевого развития (моторная речь страдает больше сенсорной), IQ  колеблется от 20 до 78 (у большинства между 40 и 54). 

К особенностям поведения относят саморазрушительное поведение: ребенок бьется головой, кусает руки, выгрызает или выдергивает ногти и т.п. Также для данного заболевания характерны расстройства сна: раннее засыпание (около 8 часов вечера), прерывистый сон (1—3 пробуждения за ночь), очень раннее утреннее пробуждение (в 4—6 часов) и сонливость в течение дня.

Этот патологический ритм сна и бодрствования вызывает раздражительность и вспышки гнева. Дупликация участка в 3.7 м.н.п. 17-й хромосомы ассоциирована с синдромом Потоцки - Лупски, который имеет некоторые схожие черты с синдромом Смит - Магенис, но более мягкое течение.

Синдром Миллера - Дикера

Частота 1 : 50 000 новорожденных. Синдром Миллера - Дикера (синдром лиссэнцефалии Миллера - Дикера) – аутосомно-доминантное заболевание, бусловленное делецией генов локуса 17p13.3. Выпадение этого участка приводит к нарушению миграции нейронов и, в основном, возникает de novo, однако она может наследоваться от родителя со сбалансированной реципрокной транслокацией. Соотношение полов М:Ж = 1:1.

Клиническими признаками синдрома Миллера-Дикера являются: классическая лиссэнцефалия (пахигирия или агирия), агенезия или гипоплазия мозолистого тела, расширение желудочков мозга, расширение пространств Вирхова - Робина, микроцефалия.

Внешне наблюдается морщинистая кожа в области межбровья и фронтального шва, выступающий затылок, высокий лоб, суженный в височных областях, низко посаженные уши, монголоидный разрез глаз, гипертелоризм, «карпий рот» - длинная тонкая верхняя губа с опущенными уголками, короткий вздернутый нос, маленький подбородок. Также характерны врожденные пороки сердца, почек, мальформация Киари I, крипторхизм, задержка роста, мышечная гипотония, сменяющаяся спастичностью и опистотонусом, тяжелая умственная отсталость с эпилептическими приступами.

Продолжительность жизни резко снижена, больные умирают в раннем детстве. При гистологическом исследовании коры мозга обнаруживают гетеротопию нейронов. Кора утолщена и содержит не 6, а 4 слоя нейронов, ее развитие соответствует 3 - 4 месяцам внутриутробного развития плода.

Нейрофиброматоз І типа

Частота патологии в популяции 1 : 2500—3000 новорожденных. Нейрофиброматоз I (первого) типа (нейрофиброматоз с феохромоцитомой, болезнь фон Реклингхаузена, синдром Реклингхаузена, NF-1) — самое распространённое наследственное заболевание, предрасполагающее к возникновению опухолей у человека.

Нейрофиброматоз I типа является аутосомно-доминантным заболеванием с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций. Риск рождения ребёнка с нейрофиброматозом от больного человека составляет либо 50 % (в случае гетерозиготы) либо 100 % (в случае гомозиготы). Примерно 50 % случаев заболевания представляют мутации лат. de novo. Частота заболеваемости нейрофиброматозом I типа не отличается в разных географических регионах и среди этнических групп. Локус генов, поломка которых приводит к развитию нейрофиброматоза, располагается на длинном плече 17  хромосомы(17q11.2).

Нейрофиброматоз I типа проявляется рядом патогномоничных симптомов. К ним относят наличие пигментных пятен на коже цвета «кофе с молоком», нейрофибром, большинство из которых располагаются поверхностно на коже, узелки Лиша — гамартомы радужной оболочки глаза. Проявления нейрофиброматоза I типа часто начинаются со сколиоза (искривления позвоночника), затем возникают трудности в обучении, проблемы со зрением и эпилепсия.

Нейрофибромы чаще локализуются по ходу периферических нервов. Однако может поражаться спинной и головной мозг, находят нейрофибромы на веках, конъюнктиве, в средостении, брюшной полости. В зависимости от расположения нейрофибромы могут вызвать различную клиническую симптоматику: судороги, нарушение функции черепных нервов и сегментов спинного мозга, паралич глазных мышц, птоз, сдавливание органов средостения. Также характерны следующие клинические проявления нейрофиброматоза I типа: когнитивные нарушения — затруднения освоения письма, чтения, математики. Часто сочетаются с умеренным снижением интеллекта (IQ

igr.com.ua

2.3. Микроделеционные и дупликационные синдромы

Как было упомянуто ранее, часть хромосомных болезней связана с качественным изменением хромосом, например, с появлением делеций или дупликаций в хромосомном материале. На сегодняшний день известно большое количество разнообразных наследственных синдромов, которые связывают с данным видом мутаций. Часть из них, в силу малого размера дефекта, не заметного под микроскопом при проведении кариотипирования, относят, к так называемым, микроделеционным и микродупликационным синдромам. Из табл. 1 видно, что, как и для большинства хромосомных болезней, несмотря на разнообразие клинической симптоматики, их объединяет один общий симптом - наличие у больных умственной отсталости.

Таблица 1.Примеры некоторых микроделеционных синдромов

Синдром

Основные симптомы

Локализации делеции

Прадера-Вилли

Умственная отсталость, ожирение, низкий рост, маленькие кисти и стопы, гипотония

15qll-13

(отцовского происхождения)

Энжельмена (Ангельмана)

Выраженная умственная отсталость, отсутствие речи, атаксия, приступы беспричинного смеха

15qll-l

(материнского происхождения)

Лангера-Гидеона

Умеренная умственная отсталость, хрящевые экзостозы, особенное лицо

8q24

Миллера-Дикера

Умственная отсталость, лиссэнцефалия, особенное лиц

17р13.3

Вильямса

Умственная отсталость, врожденный порок сердца, особенное лицо

7ql

Вело-кардиофациэльный синдром (аномалия

Ди Джорджи)

Умственная отсталость, аплазия тимуса, гипопаратиреоз, пороки сердца, низкий рост, расщелина нёба, особенное лицо, катаракта

22qll

Заключение

В последние десятилетия многие исследователи обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызывало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных, и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуцированный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.

Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (сезонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, флюридины, вирусные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болезни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:

  1. потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%;

  2. родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией;

  3. кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства;

  4. частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается, в соответствии с частотой отдельных анеуплоидий.

К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны (рис. 3). Как видно из рис.3, риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возрастная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль очень незначительна.

Рис. 3 Зависимость частоты хромосомных аномалий от возраста:1 - спонтанные аборты при зарегистрированных беременностях; 2 - общая частота хромосомных аномалий во II триместре; 3 - синдром Дауна во II триместре; 4 - синдром Дауна среди живорожденных.

Выводы

Как было упомянуто ранее, при формировании половых клеток в норме лишь одна представительница каждой пары должна оказаться в яйцеклетке или сперматозоиде. Если по каким-либо причинам в процессе оогенеза или сперматогенеза хромосомы гомологичной пары не разошлись относительно друг друга, то образуется половая клетка, несущая дополнительную (лишнюю) хромосому. При оплодотворении такой яйцеклетки нормальным сперматозоидом будет заложен эмбрион с хромосомной аномалией.

В связи с наличием хоть и небольшой, но для каждого из нас существующей, вероятности появления в половых клетках спорадических хромосомных мутаций, в настоящее время в большинстве стран мира, в том числе и в России, законодательно закреплено обязательное проведение биохимического скрининга всем беременным женщинам с целью выявления группы риска по рождению детей с хромосомной патологией.

На сегодняшний день выделяют, по меньшей мере, 30 генов, ответственных за процесс расхождения гомологичных хромосом относительно друг друга. Наличие мутаций в этих генах может способствовать более частому появлению хромосомных мутаций de novo.

При полной уверенности в правильности постановки диагноза хромосомной патологии по фенотипу, крайне важно провести цитогенетическое исследование. Ведь от формы кариотипа пациента будут напрямую зависеть рекомендации семье, в которой он родился. Так, если определена транслокационная форма хромосомной патологии, золотым стандартом является проведение кариотипирования родителей больного ребёнка. В этом случае велика вероятность, что один из них окажется носителем сбалансированной перестройки хромосом. При подтверждении

данного факта при каждой последующей беременности семье рекомендуется проведение пренатальной диагностики.

studfiles.net


Смотрите также