Лейденская мутация что это такое


Тромбофилии

extra_toc

Тромбофилии - это состояния с повышенной свертываемостью крови, предрасполагающие к тромбозам. Они могут быть наследственными и приобретенными. Сейчас они распознаются чаще, чем раньше. 

Лейденская мутация и мутация гена протромбина

Активированный протеин С разрушает факторы Va и VIIIa и тем самым участвует в поддержании равновесия между свертывающей и противосвертываюшей системами. Точечная мутация белка фактоpa V (лейденская мутация) вызывает устойчивость фактора V к активированному протеину С. У гомозигот по лейденской мутации риск тромбозов повышен в 50—100 раз, а у гетерозигот — в 3—7 раз. Лейденская мутация чаще встречается у лиц европейского (особенно скандинавского) происхождения. Мутация гена протромбина G20210A тоже наследуется аутосомно-доминантно и вызывает повышение уровня протромбина в крови. Эта мутация чаше встречается у белых и повышает риск венозных тромбозов в 2,8 раза.

Насколько эти мутации повышают риск повторных венозных тромбозов и артериальных тромбозов, неясно. Показано, что лейденская мутация и мутация гена протромбина повышают риск артериальных тромбозов у молодых больных при наличии других факторов риска, в частности курения. Кроме того, эти мутации повышают риск венозных тромбозов во время беременности и на фоне приема пероральных контрацептивов. Лейденскую мутацию можно выявить по устойчивости плазмы к активированному протеину С, а также методами генодиагностики с помощью ПЦР. Мутацию гена протромбина определяют методами генодиагностики.

Надежных данных о лечении больных с этими мутациями нет. Острый тромбоз лечится так же, как обычно. Основные вопросы вызывает продолжительность антикоагулянтной терапии. Здесь, как и всегда, требуется взвешивать риск и возможную пользу длительного приема антикоагулянтов. При бессимптомных мутациях следует проводить профилактику в ситуациях, сопровождающихся повышенным риском тромбоза.

Дефицит естественных антикоагулянтов — протеина С, протеина S и антитромбина III

Дефицит любого из этих факторов сопровождается повышенным риском венозных тромбозов. Все эти состояния наследуются аутосомно-доминантно, может наблюдаться в разной степени выраженное снижение их уровня или активности.

Протеин S служит кофактором протеина С при инактивации факторов свертывания Va и VIIIa. В плазме он частично связан с С4b-связывающим белком (белком острой фазы). Уровни протеинов С и S снижаются при ДВС-синдроме, воспалении, остром тромбозе и заболеваниях печени. Кроме того, их уровень может падать при беременности и приеме пероральных контрацептивов. Варфарин подавляет синтез протеинов С и S, поэтому определять их уровень на фоне приема варфарина нельзя. Назначение варфарина без прямых антикоагулянтов иногда вызывает варфариновый некроз кожи, преимущественно в местах отложения жира. В основе варфаринового некроза лежит более быстрое по сравнению с факторами свертывания истощение протеина С. Лечение заключается в отмене гепарина, назначении витамина К и переливании свежезамороженной плазмы для повышения уровня протеина С, а также во введении прямых антикоагулянтов.

Антитромбин III синтезируется в печени, а также эндотелиальными клетками; он инактивирует тромбин, факторы Ха и IХа. Гомозиготы по дефициту антитромбина III встречаются очень редко, они нежизнеспособны. Уровень антитромбина III снижается при ДВС-синдроме, сепсисе, заболеваниях печени, нефротическом синдроме, приеме пероральных контрацептивов, во время беременности. Поскольку гепарин оказывает свое действие через антитромбин III, при дефиците последнего возможна устойчивость к гепарину; при этом в ответ на введение гепарина АЧТВ не удлиняется. Выпускаются концентраты антитромбина III, которые можно использовать для временной коррекции его дефицита.

Гомоцистеинемия

Гомоцистеинемия — фактор риска венозных и артериальных тромбозов. В основе наследственной гомоцистеинемии могут лежать дефекты цистатионинсинтетазы или метилентетрагидрофолатредуктазы. Приобретенная гомоцистеинемия развивается при дефиците витамина В12, В6 и фолиевой кислоты, при курении, при почечной и печеночной недостаточности. Фолиевая кислота в дозе 0,5—5 мг/сут внутрь обычно позволяет снизить уровень гомоцистеина в крови, но влияет ли это на риск тромбозов, неизвестно.

Гепариновая тромбоцитопения

Гепариновая тромбоцитопения — это опасное, но часто недиагностируемое осложнение гепаринотерапии. В ее основе лежит образование антител (обычно IgG) к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4. Тромбоцитарный фактор 4 — это цитокин, который обнаруживается в альфа-гранулах тромбоцитов. Образующиеся при гепариновой тромбоцитопении антитела способствуют тромбообразованию за счет активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток, а также образования тромбина, что ведет к тромбозу микроциркуляторного русла и крупных сосудов. При первом введении гепарина тромбоцитопения обычно развивается на 5—14-е сутки (сутки, когда начато введение гепарина, считаются нулевыми). Диагноз гепариновой тромбоцитопении ставится при снижении числа тромбоцитов на 50% после начала гепаринотерапии или снижении их числа на 30% в сочетании с новым тромбозом на фоне лечения гепарином. Новый тромбоз на фоне лечения гепарином уже сам по себе с большой вероятностью указывает на гепариновую тромбоцитопению, однако этот признак не патогномоничен.Гепариновая тромбоцитопения развивается у 3—5% больных, получающих нефракционированный гепарин. Низкомолекулярный гепарин вызывает ее намного реже. После отмены гепарина, если не назначены другие антикоагулянты, у 36—50% больных развиваются тромбозы (обычно в течение первого месяца). При подозрении на гепариновую тромбоцитопению следует исключить попадание гепарина в кровь больного, в частности не следует использовать покрытые гепарином катетеры и оставлять гепарин в катетере для сохранения его проходимости. Гепариновая тромбоиитопения может быть изолированной или же сопровождаться венозными и артериальными тромбозами, в том числе инсультами, тромбозами периферических артерий и инфарктами миокарда. К другим проявлениям гепариновой тромбоцитопении относятся артериальная гипотония, вызванная тромбозом надпочечниковой вены и инфарктом надпочечника, некрозы кожи в местах инъекций и венозная гангрена конечностей. В диагностике используется проба с агрегацией тромбоцитов под действием гепарина, реакция высвобождения серотонина и иммунный анализ на антитела к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает реакция высвобождения серотонина.

Лечение заключается в отмене гепарина и, в отсутствие противопоказаний, назначении других антикоагулянтов. Вначале используют прямые ингибиторы тромбина - лепирудин или аргатробан. Лепирудин действует дольше и выводится почками, а аргатробан — печенью. Целевое значение АЧТВ при лечении лепирудином составляет 45—60 с, аргатробаном — 42—84 с. Антидотов ни для того, ни для другого средства нет. Переливание тромбоцитарной массы может только усугубить ситуацию. После того как количество тромбоцитов превысит 100 000 мкл-1, можно в низких дозах назначить варфарин. Раннее назначение больших доз варфарина может привести к влажной гангрене конечностей. Продолжительность антикоагулянтной терапии зависит от локализации и других характеристик тромбоза. Какова должна быть длительность антикоагулянтной терапии в отсутствие тромбоза, неясно, однако, учитывая, что риск тромбоза наиболее велик в течение первого месяца, лечение следует проводить не менее этого срока. Аргатробан вызывает ложное повышение MHO, поэтому, если MHO не превышает 4, отменять аргатробан не следует. После отмены аргатробана MHO следует перепроверить в течение нескольких часов, чтобы убедиться, что оно находится в диапазоне от 2 до 3.

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром характеризуется появлением в крови антифосфолипидных антител. Клиническое значение имеют антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт. Этот синдром может быть первичным, но чаше встречается при других аутоиммунных заболеваниях. Он может вызывать привычный аборт, венозные и артериальные тромбозы. Иногда при антифосфолипидном синдроме отмечается тромбоцитопения. Антитела к кардиолипину могут быть класса IgG, IgM и IgA, их определяют количественно с помощью ИФА. Титр антител класса IgG коррелирует с риском тромбоза. Волчаночный антикоагулянт увеличивает время свертывания крови в реакциях с тромбопластином. Риск тромбозов при этом повышается примерно в 5 раз. При тромбозе на фоне волчаночного антикоагулянта показана длительная вторичная профилактика с помощью варфарина. При этом MHO должно быть высоким (около 3), поскольку риск повторных тромбозов при этом ниже, чем при обычном терапевтическом уровне MHO от 2 до 3. Другой способ контроля антикоагулянтной терапии — поддерживать MHO таким, чтобы уровни факторов II и X составляли 20—30% исходного. При привычных абортах назначают аспирин и низкомолекулярный гепарин во время беременности.

Злокачественные новообразования  

Злокачественные новообразования часто сопровождаются повышением свертываемости крови. При идиопатическом тромбозе глубоких вен ног следует исключить злокачественные новообразования, наиболее вероятные для данного возраста и пола.

Другие причины

В настоящее время изучаются такие причины повышения свертываемости крови, как повышение уровня фактора VIII, нарушение системы фибринолиза (дефицит плазминогена и тканевого активатора плазминогена), дисфибриногенемии и полиморфизм фактора XIII. Наши представления о тромбофилиях расширяются. Выявление тромбофилии в некоторых ситуациях влияет на лечебную тактику (например, при гепариновой тромбоцитопении и антифосфолипидном синдроме). Об этих состояниях следует думать при идиопатическом тромбозе глубоких вен, тромбозах в молодом возрасте, необычной локализации тромбоза, рецидивирующих тромбозах, а также при тромбозах в семейном анамнезе.  

Литература:Б.Гриффин, Э.Тополь «Кардиология» Москва, 2008

Рекомендуем: Современная медицина становится все более технологичной. Медицинское обрудование постоянно совершенствуется. Чтобы не отстать от прогресса, покупайте медицинское оборудование в России на сайте http://medbuy.ru/

cardiolog.org

Анализ на мутацию Лейдена

Фактор V Лейдена — это белок, который образуется в печени и участвует в процессе свертывания крови. Второе его название – проакцелерин. Если в гене, кодирующем F5 есть дефект, белок не расщепляется другим компонентом гемостаза — протеином С. У носителей такой мутации есть склонность к повышенной свертываемости крови и тромбозам.

Выявить дефект гена FV Leiden можно, сдав анализ в лаборатории МЖЦ на Таганской. Наш центр является профильным по изучению, диагностике и лечению патологий гемостаза.

Цена анализа на лейденовскую мутацию*

  • 3 500 Р Первичная консультация гемостазиолога
  • 2 500 Р Повторная консультация гемостазиолога
  • 1 000 Р Анализ на мутацию в гене фактора V (FV Leiden)
  • 300 Р Забор крови
  • 1 200 Р Фактор свертывания V

Полиморфизм (изменение) в гене F5 диагностируется у 20-50% людей с рецидивирующими тромбозами и акушерскими осложнениями. Риск закупорки сосудов увеличивается с возрастом, при беременности, приеме гормонов, травмах и хирургических вмешательствах.

Зная, что пациент является носителем лейденовской мутации, врач сможет назначить профилактическую терапию на этапе подготовки к операции. Или использовать специальную тактику ведения беременности. Также, людям с дефектом F5 показан пожизненный прием антикоагулянтов – препаратов, защищающих от образования тромбов.

Специалисты

Как сдают анализ на мутацию Лейдена

Материал для определения полиморфизма гена проакцелерина — венозная кровь. Ее забор проводят в первой половине дня, натощак. Результаты анализа действительны в течение всей жизни человека, повторная сдача не требуется.

Расшифровка исследования на фактор V, F5

Насколько опасна мутация, определяют по количеству измененных аллелей — форм гена, расположенных в одном участке хромосомы. Самый неблагоприятный прогноз, если полиморфизм присутствует в 2-х аллелях одного гена (гомозигота).

Полиморфизм гена F5 (замена аргинина на глутамин в положении 506) Не обнаружено Нормальное значение
Полиморфизм гена F5 Гомозигота АА Носительство Лейденовской мутации. Риск тромбоза выше в 20 раз, по сравнению со здоровым человеком.
Полиморфизм гена F5 Гетерозигота А/- Носительство ЛМ: риск тромбоза и сердечно-сосудистых катастроф выше в 7 раз. Акушерских осложнений при беременности — в 15 раз, по сравнению со здоровой женщиной.

Анализ на синдром Лейдена в МЖЦ

Риск тромбозов резко возрастает при сочетании дефекта F5 с мутациями других генов гемостаза. Чтобы узнать, имеете ли вы наследственную предрасположенность к нарушениям свертывания крови — сдайте анализы в Медицинском женском центре!

Чтобы записаться на прием или получить консультацию, звоните по круглосуточному номеру

+7 (495) 150-36-41

или заполните форму

Где сдать анализ на лейденскую мутацию в Москве?

Вера

У меня вторая беременность, первая протекала без осложнений, а сейчас какие-то проблемы с плодом. Врач говорит, что он перестает развиваться и советует пройти анализ на лейденскую мутации. Скажите, где в Москве проводят эту процедуру диагностики?

Ответ

Добрый день, Вера! Для получения корректных результатов по анализам лейденской мутации необходимы специальные средства, а также участие опытных и компетентных докторов. В Москве проще и надежнее всего сделать такую диагностику в Медицинском женском центре. Цена такого анализа всего 1 000 рублей.

Ещё вопросы

www.medzhencentre.ru

Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)

Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)

Маркер связан с устойчивостью к действию активированного протеина С системы свертываемости крови (Лейденовская мутация). Исследуется для выявления генетической предрасположенности к тромбоэмболии, тромбозам, преэклампсии, тромбоэмболическим осложнениям во время беременности, ишемическому инсульту. Имеет прогностическое значение при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена – F5

OMIM*612309

Локализация гена на хромосоме – 1q24.2

Функция гена

Ген F5 кодирует свертывающий фактор V (фактор Лейден), основной плазматический белок, регулирующий свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.

Генетический маркер F5 G1691A

Мутация гена F5 проявляется в замене гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 и обозначается как генетический маркер G1691А (синонимы: фактор V Лейден, мутация Лейден, Лейденовская мутация). Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аргинин на глутамин.

G1691A – замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 последовательности ДНК, кодирующей белок F5.

Arg506Gln – замена аминокислоты аргинина на глутамин в аминокислотной последовательности белка F5. 

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля А составляет от 1 до 8 % в различных популяциях.

Ассоциация маркера с заболеваниями

  • Тромбоэмболия
  • Тромбоз
  • Преэклампсия
  • Тромбоэмболические осложнения во время беременности
  • Ишемический инсульт
  • Риск тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии

Общая информация об исследовании

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования, то есть тромбофилии.

Наследственная тромбофилия (патология, обуславливающая повышенную склонность к тромбообразованию) – одно из самых распространенных генетических нарушений. Она часто остается недиагностированной и проявляется обычно в форме тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии. Нарушение свертываемости крови при наследственной тромбофилии в большинстве случаев вызывается изменениями в генах факторов свертывания крови II и V, связанными с известными генетическими маркерами (F2 G20210A, F5 G1691A). Именно они играют главную роль в развитии тромбофилии и ассоциированных с ней заболеваний.

Ген F5 кодирует свертывающий фактор V, плазматический белок, постоянно циркулирующий в неактивной форме в крови. Его активация осуществляется белком – тромбином (F2), который с помощью ионов кальция объединяет вместе тяжелую и легкую цепь фактора V. Активированный фактор V (Vа) является основным белком, регулирующим свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.

Замена в положении 1691 аденина на гуанин в гене F5 приводит к замещению в молекуле белка F5 аминокислоты аргинина на глутамин в положении 506. Это один из трех участков фактора V, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом — активированным протеином C. При таком изменении в гене фактора V (мутация Лейден) риск образования тромбов значительно увеличивается за счет отсутствия возможности негативной регуляции работы фермента. Мутация в гене F5 наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена.

Проявление тромбофилических генетических мутаций зависит также от возраста, факторов окружающей среды и наличия других мутаций. У носителей аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, заболевание может не проявляться до воздействия провоцирующих факторов, таких как беременность, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение.

Наряду с повышенным риском тромбозов наследственная тромбофилия может увеличивать вероятность развития акушерских и гинекологических осложнений (привычное невынашивание, задержка внутриутробного развития плода, гестозы и др.).

По исследованиям Gerhardt et al. (2000), среди беременных женщин с наличием в анамнезе венозной тромбоэмболии распространенность фактора V Лейден составила 43,7 %, по сравнению с 7,7 % среди здоровых женщин.

Риск тромбоза повышается при совместном носительстве мутации в гене F5 и по генетическому маркеру MTHFR (C677T), а также при наличии 20210G-мутации в гене протромбина. Такие сочетания увеличивают риск тромбофилии в раннем возрасте и способствуют более тяжелым тромбозам.

В исследованиях Casas et al. (2004) была показана ассоциация наличия мутации Лейден с ишемическим инсультом.

С другой стороны, мутация Лейден может быть выгодной с эволюционной точки зрения. Это объясняется тем, что у женщин – носительниц этой мутации имеется такое преимущество, как сниженный риск кровотечений при родах. Таким образом, высокая распространенность потенциально вредной мутации среди населения в целом может быть результатом эволюционного отбора.

Своевременная диагностика генетической предрасположенности к повышенной свертываемости крови и ранние профилактические и/или лечебные мероприятия помогут избежать серьезных последствий для сердечно-сосудистой системы и ассоциированных тяжелых заболеваний. Кроме того, профилактика тромбоэмболических осложнений важна для безопасного течения беременности при наличии наследственной тромбофилии.

Интерпретация результатов

  • G/G – генотип, не предрасполагающий к повышению свертывания крови
  • G/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гетерозиготной форме
  • A/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гомозиготной форме

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексах:

helix.ru

МУТАЦИЯ ЛЕЙДЕНА

121165, г. Москва, Кутузовский проспект, 33

8(495)797-7825 8(495)790-0779

Мутация лейдена F5 F2

Склонность к повышенной коагуляции и формированию тромбов (тромбофилия) - глобальная проблема, основная причина смертности и инвалидизации во многих развитых странах мира. Частота венозных тромбозов, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1000 человек ежегодно.

В настоящее время хорошо изучены различные формы тромбофилии, выявлена наследственная составляющая заболевания и установлены причины заболевания на молекулярно-генетическом уровне. Наиболее значимыми и часто встречающимися наследственными дефектами в системе гемостаза, приводящими к тромбофилии, являются полиморфизмы в генах, кодирующих коагуляционный фактор 5 (F5) и коагуляционный фактор 2 (F2, протромбин). Наличие одновременно двух полиморфизмов повышает риск тромбоза почти в 100 раз.

Клиническое значение анализа мутаций генов F5, F2

Гиперкоагуляция, обусловленная мутациями в генах, кодирующих факторы свертывания крови F5 и F2, приводит к высокой предрасположенности к тромбозам. Характерными клиническими проявлениями тромбофилии, обусловленной этими полиморфизмами, являются тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии (одно из наиболее распространенных осложнений многих заболеваний, а также послеоперационного и послеродового периодов); церебральные вены, портальная вена и вены сетчатки глаза поражаются реже.

Также носительство данных полиморфизмов увеличивает вероятность развития токсикоза при беременности, фетоплацентарной недостаточности, отставания развития плода, мертворождения. Существуют данные о повышении частоты встречаемости этих полиморфизмов у женщин с привычными выкидышами, особенно во II триместре беременности. Мутации генов F5, F2 достоверно ассоциированы с ранним и поздним привычным невынашиванием. Один из факторов риска развития тромбофилии у носителей этих мутаций - прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК).  

ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ АНАЛИЗА
  • Планирование любых оперативных вмешательств.
  • Рецидивирующие венозные тромбозы.
  • Тромбозы в молодом возрасте (до 40 лет).
  • Варикозная болезнь вен нижних конечностей.
  • Прегравидарная подготовка.
  • Тромбоэмболические осложнения при беременности или на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.
  • Женщины с отягощенным гинекологическим анамнезом (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, плацентарная недостаточность, гестозы, невынашивание, мертворождение, неудачи ЭКО в анамнезе и т.п.).
  • Беременные с сопуствующей экстрагенитальной патологией (ревматические пороки сердца, заболевания почек, артериальная гипертензия, метаболический синдром, воспалительные процессы различной локализации и т.п.).
  • Беременные старшей возрастной группы (более 35 лет) с индуцированной беременностью (ЭКО), многоплодием.

Показатели Материал Вид анализа Цена Цена, срочно
Система свертывания крови. Исследование полиморфизмов в генах:F5 (мутация Лейден, Arg506Gln) и F2 (протромбин 20210 G>A) кровь фактический 3 250  

ПРИМЕР РЕЗУЛЬТАТА АНАЛИЗА

Параметр Результат Нормальное значение
Система свертывания крови. Исследование полиморфизмов в генах:

F5 (мутация Лейден, Arg506Gln) и F2 (протромбин 20210 G>A)

ГОТОВ  
Полиморфизм в гене F5 - мутация Лейден rs6025 (Arg506Gln, G>A) Гомозигота АА Не обнаружено
Полиморфизм в гене F2 rs1799963 (20210 G>A) Не обнаружено Не обнаружено
Комментарий лаборатории.

Для интерпретации результатов исследования необходима консультация врача-специалиста

Для каждого полиморфизма, если полиморфизм не обнаружен, в бланке ответа в графе «Результат» вносят «Не обнаружено», в случае детекции полиморфизма указывается его аллельное состояние: «Гетерозигота» или «Гомозигота». В графе «Референсные значения» (норма) напротив этого параметра стоит значение «Не обнаружено». Срок выполнения исследования: 10 рабочих дней.  

АДРЕС ЛАБОРАТОРИИ

ВСЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ

www.women-medcenter.ru

Гематогенные тромбофилии: акушерско-гинекологические аспекты

Авторы: Майоров М.В.

«Multi multa, nemo omnia novit»(«Многие знают много, но никто не знает всё», лат.)

Тромбофилией называется склонность к развитию тромбов. Различают гематогенную (изменения факторов свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитической систем), сосудистую (атеросклероз, васкулиты и т. д.) и гемодинамическую тромбофилию (различные нарушения системы кровообращения). Гематогенные тромбофилии (ГТ) широко распространены в клинической практике, осложняют течение многих заболеваний и могут приводить к ранней инвалидизации и даже гибели больных. Основными клиническими проявлениями ГТ являются рецидивирующие тромбозы вен и /или артерий, тромбоэмболии, ишемии и инфаркты органов, нарушения мозгового кровообращения, а также другие нарушения в магистральных сосудах и зонах микроциркуляции.

Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, преэклампсия), а также осложнениями при приёме комбинированных оральных контрацептивов (венозные тромбозы).

ГТ могут быть первичными, генетически обусловленными, а также вторичными, связанными с другими заболеваниями. Нарушения гемостаза, лежащие в основе многих тромбофилий, пока недостаточно известны широкому кругу коллег и часто своевременно не диагностируются.

В последние годы в связи с открытием ряда ранее неизвестных генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина и др.), стало возможным объяснение ранее необъяснимых случаев тромботических осложнений. Особенностью полиморфных вариантов данных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы нередко возникают при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей «дефектных» генов.

Различают две основные группы гематогенных тромбофилий: 1) связанные, преимущественно, с изменениями реологических свойств и клеточного состава крови; 2) обусловленные первичными нарушениями в системе гемостаза.

В первой группе выделяют формы, связанные с избытком клеток крови и её сгущением (полицитемия, эритроцитозы, тромбоцитемии и др.), с нарушением формы и «деформабельности» эритроцитов (например, множественные тромбозы и инфаркты при серповидноклеточной анемии), с повышением вязкости плазмы (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, криоглобулинемия и др.).

Во второй группе выделяют формы: а) связанные с повышением агрегационной функции тромбоцитов (в том числе вследствие нарушения равновесия между стимуляторами и ингибиторами агрегации в плазме крови); б) связанные с гиперпродукцией и гиперактивностью фактора Виллебранда; в) связанные с дефицитом или аномалиями основных физиологических антикоагулянтов: антитромбина III, белков C и S; г) связанные с дефицитом или аномалиями факторов свёртывания крови и компонентов фибринолитической и калликреин - кининовой системы (дефицит фактора XII, плазменного пре - калликреина, высокомолекулярного кининогена, активатора плазминогена, ряд молекулярных аномалий фибриногена и др.).

Все эти нарушения могут быть наследственными, т. е. генетически обусловленными, и приобретёнными (симптоматическими). Профилактика и лечение наследственных тромбофилий может успешно осуществляться, в частности, имеющимися на вооружении клиницистов гепарином и оральными антикоагулянтами. В связи с этим основной проблемой этой части современной медицины являются выявление маркеров тромбофилий и отработка режимов противотромботической терапии (дозировки препаратов и длительности их назначения).

Можно предполагать, что предрасположенность к тромбозам детерминирована генетически. Основными мутациями, имеющими высокое прогностическое значение, являются следующие:

Мутация метилен-тетра-гидро-фолат-редуктазы.Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677, относящейся к 4-му экзону, заменен на тимидин (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHR обозначается, как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша.

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови.Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Мутация наследуется по аутосомно - доминантному типу. Наличие Лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности.

Одним из самых опасных осложнений применения гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Оказалось, что многие женщины с такими осложнениями - гетерозиготные носители Лейденской мутации. На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов повышается в 6 - 9 раз. При наличии у пациентки Лейденской мутации риск развития тромбозов на фоне приема оральных контрацептивов повышается в 30 - 50 раз. Поэтому некоторые авторы предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы или собирающихся их принимать. Как известно, тромбозы являются одним из грозных осложнений послеоперационного периода. В США, например, предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех пациентов, готовящихся к большим операциям (по поводу миомы матки, кисты яичника, для кесарева сечения, и пр.).

С другой стороны, согласно литературным данным, в возрастной группе женщин, пользующихся гормональными контрацептивами, абсолютный риск тромбоэмболий настолько низок, что даже существенное повышение относительного риска может иметь весьма относительное значение (18). «Ab posse ad esse consequential non valet» («Из возможного ещё не следует действительное», лат.). Так, частота возникновения венозного тромбоза у молодых женщин составляет 2 на 10 тыс. человеко /лет, а тромбоэмболии легочной артерии со смертельным исходом - 6 на 100 тыс. человеко / лет. Если предположить, что все случаи со смертельным исходом обусловлены наличием Лейденской мутации фактора V, то для выявления 20 – 25 тыс. женщин с этой мутацией скринингу необходимо подвергнуть 500 тыс. женщин. Запретив носительницам мутантного гена использовать оральные контрацептивы, можно предупредить один случай смерти в год. Затраты на проведение подобного скрининга будут огромными. Кроме того, если женщины-носительницы мутантного гена, прекратив приём КОК, не будут использовать другой, не менее эффективный способ контрацепции, реально возникнет целый ряд неблагоприятных, потенциально опасных клинических последствий. Таким образом, «Certa amittimus, dum incerta petimus» («Гонясь за сомнительным, мы упускаем верное», лат.).

Мутация гена протромбина G20210A.Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора - два раза выше, чем в норме. Гетерозиготными носителями гена являются 2 - 3% представителей европейской расы. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с Лейденской мутацией.

Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с Лейденской мутацией (невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты). Общепризнанно, что точное определение генетических маркеров может отражать подверженность предполагаемому фактору риска в течение всей жизни пациента лучше, чем соответствующие анализы плазмы, результаты которых могут изменяться со временем.

Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes).Своеобразным вариантом ГТ является антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь, привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно – сосудистые и гематологические нарушения. В 1994 году на международном симпозиуме по антифосфолипидам было предложено называть АФС по имени английского ревматолога Hughes, впервые его описавшего и внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы.

Антифосфолипидные антитела (гетерогенная популяция антител, реагирующая с широким спектром фосфолипидов) могут непосредственно связываться с мембраной тромбоцитов, усиливая адгезию и агрегацию тромбоцитов; в конечном счёте, этот процесс может приводить к формированию тромба. Антифосфолипидные антитела способны вызывать тромботический эффект на сосудистом эндотелии, связываясь с фосфолипидами эндотелиальной клеточной стенки и отрицательно влияя на нормальную продукцию простациклина, являющегося вазодилататором и ингибитором агрегации тромбоцитов.

Течение гематогенных тромбофилий, тяжесть и распространённость тромботических осложнений непредсказуемы, взгляды на необходимость проведения диагностики и терапии различны, универсальные схемы лечения больных, к сожалению, отсутствуют. У одних больных АФС проявляется, преимущественно, венозными тромбозами, у других – инсультом, у третьих – акушерской патологией или тромбоцитопенией.

Так как при АФС потенциально могут поражаться сосуды любого калибра (от капилляра до аорты), спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. Наиболее характерным проявлением АФС является развитие акушерской патологии:- привычное невынашивание беременности (два и более самопроизвольных выкидыша), неразвивающиеся беременности в I и III триместрах;- антенатальная гибель плода;- преждевременные роды;- тяжёлые формы преэклампсии (гестоза);- задержка внутриутробного развития плода;

- тяжёлые осложнения послеродового периода.

Спектр клинических проявлений требует проведения широкого диагностического поиска, внедрения новых высокочувствительных лабораторных методов обследования. Несмотря на достигнутый за почти 20 лет определённый прогресс в изучении механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению, тромбофилические осложнения, в частности, при беременности, продолжают оставаться одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины (5).

Тромбофилии могут быть управляемы применением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (аспирина), гепарина, фолиевой кислоты, внутривенного введения иммуноглобулинов или концентратов цитокининов. Больным с АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС.

Однако ведение больных с АФС имеет свои особенности, что связано с высокой частотой рецидивирования тромбозов. У беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе с высоким уровнем АФЛ в сыворотке (но с отсутствием клинических признаков АФС) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сутки). Эти пациентки требуют тщательного динамического наблюдения, т.к. риск тромботических осложнений у них довольно высок. Для тромбофилии с повторяющимися неблагоприятными исходами беременности, по имеющимся литературным данным, заслуживают внимания два варианта лечения: низкомолекулярным гепарином эноксапарином – у женщин с привычной поздней потерей плода, и лечение фолиевой кислотой (от 0,5 до 5 мг в сутки) – при тяжёлом гестозе. У больных как вторичным, так и первичным АФС, лечённых высокими дозами непрямых антикоагулянтов (варфарин), позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции, отмечалось достоверное снижение частоты рецидивирования тромботических осложнений. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Лечение гепарином в дозе 5000 ЕД 2 - 3 раза в день в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2 – 3 раза.

Также сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, использования препаратов простациклина, фибринолитических средств, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Большие надежды возлагают на низкомолекулярные гепарины, а также внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на применении аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды) и других. «Nil actum reputans, si quid superessit agendum» («Не считай сделанным то, что ещё нужно сделать», лат.).

Таким образом, рациональная профилактика, ранняя диагностика, своевременное и адекватное лечение различных тромбофилий позволят снизить количество тромботических осложнений у пациенток акушерско - гинекологического профиля.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бокарев И.Н., Бокарев М.И. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение //Клин. мед., 2002. – № 5 , с. 4-8.2. Громыко Г. Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерскихосложнений // Проблемы репродукции, 1997, 3 4, с. 13 – 18.3. Дёмина Т. Н. Профилактика осложнений беременности у женщин с привычнымневынашиванием беременности при антифосфолипидном синдроме // Вестникэпидемиологии и гигиены, 1999, Т. 3, № 1, с. 176 - 181.4. Дёмина Т. Н. Успехи и проблемы в диагностике и лечении антифосфолипидногосиндрома в акушерской практике // Медико-социальные проблемы семьи, 1998,Т. 3, № 1, с. 62 -71.5. Жук С. И., Чечуга С. Б., Лобастова Т. В. Современные аспекты патогенеза,диагностики и лечения антифосфолипидного синдрома и другихтромбофилических состояний при беременности // www.medexpert.org.ua.6. Майоров М. В. Антифосфолипидный синдром и акушерская патология:диагностика и лечение // Провизор, 2002, № 2, с. 33 – 35. 7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. и соавт. Антифосфолипидныйсиндром в акушерской практике, Москва: Руссо, 2001. – 344 c.8. Насонов Е. Л., Баранов А. А., Шилкина Н. П., Алекберова З. С. Патологиясосудов при антифосфолипидном синдроме, Москва – Ярославль, 1995, с. 162.9. Насонов Е. Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидныйсиндром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России // Клин. Мед., 1998, № 2,с. 4-11.10. Папаян Л. П., Тарасова М. А., Кобилянская В. А., Григорьева В. А.Тромбофилия и комбинированные оральные контрацептивы // Проблемырепродукции, 1999, № 4.11. Патрушев Л. И. Тромбофилические состояния и современные методы ихдиагностики // Рус. Мед. журнал, 1998; 6:3:63: 181 – 185.12. Чайка В. К., Дёмина Т. Н., Яковлева Э. Б. и др. Антифосфолипидный синдромв акушерстве гинекологии и перинатологии. Методические рекомендации, Донецк, 2000.13. Bertina R .M., Koeleman B. P., Koster T., Rosendaal F. R., Dirven R.. J, de Ronde H., van der Velden P.A., Reitsma P. H. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.// Nature. - 1994. - Vol. 369. - P. 64- 67.14. Brenner B. Thrombophilia and fetal loss.// Seminars in Thromb. Haemost. – 2003. – Vol. 29 (2) – P. 165-170.

15. Cumming A.M., Tait R. C., Fildes S., Yoong A., Keeney S., Hay C.R. Development of resistance to activated protein С during pregnancy.// Br. J. Haematol. – 1995. – Vol. 90 - P.725-727.

16. Dahlbock В., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1993. - Vol. 90. – P. 1004 -1008.17. Nachman R. L. Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann. Intern. Med. 1993; 119: 819 – 827.

18. Price D. T., Ridker P. M. Factor V Leiden mutation and the risk for thromboembolic disease: a clinical perspective. Ann. Inern. Med. 1997; 127:895 – 903.

Консультации Марка Вениаминовича Майорова в КлубКоме

опубликовано 03/12/2013 14:14обновлено 09/12/2013

— Акушерство, гинекология, маммология

lib.komarovskiy.net

Мутация Лейдена G1691A в гене коагуляционного фактор V

Кодирует белок (фактор V), который является важнейшим компонентом системы свертывания крови.

Патология:

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови (замена гуанина на аденин в позиции 1691) приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Мутация приводит к устойчивости (резистентности) 5 фактора к одному из главных физиологических антикоагулянтов – активированному протеину C.

Результат – высокий риск тромбозов, системной эндотелиопатии, микротромбозов и инфарктов плаценты, нарушения маточно-плацентарного кровотока.

 Данные о полиморфизме:

  • частота встречаемости в популяции – 2-7 %;
  • частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 30-50 %;
  • аутосомно-доминантное наследование.

Клинические проявления:

Необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром, венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии.

Клиническая значимость:

GG- генотип – норма. Патологический А-аллель (GA, АА — генотип) – повышенный риск ТФ и акушерских осложнений.

Следует помнить, что сочетание лейденской мутации с беременностью, приемом гормональных контрацептивов, повышением уровня гомоцистеина, наличием антифосфолипидных антител в плазме – повышает риск развития ТФ.

Показания к тестированию:

  • Повторные венозные тромбоэмболии (ВТЭ) в анамнезе;
  • Первый эпизод ВТЭ в возрасте моложе 50лет;
  • Первый эпизод ВТЭ с необычной анатомической локализацией;
  • Первый эпизод ВТЭ развился в связи с беременностью, родами, приемом оральных контрацептивов, гормональной заместительной терапией;
  • Женщины с самопроизвольным прерыванием беременности во втором и третьем триместре неясной этиологии.

Материал для исследования:

Венозная кровь, буккальный эпителий

Кат.№ Наименование анализа Срок выполнения
II.3.3 Коагуляционный фактор V, мутация Лейдена 7 дней

Для юридических лиц:

 По вопросам сотрудничества с нашей лабораторией Вы можете связаться с нами любым удобным способом:

  • По телефону: +7 (383) 334 86 14
  • e-mail: [email protected]
  • C помощью контактной формы:

Физические лица (пациенты) могут пройти данное исследование в обособленном подразделении лаборатории «БиоЛинк» Медицинском центре «Статус» по адресу: г. Новосибирск, ул. Владимировская д. 2/1, тел. +7 (383) 248 90 09.

biolinklab.ru


Смотрите также