Апоптоз раковых клеток что это такое


Апоптоз опухолевых клеток – новые возможности в лечении рака

Модуляция апоптозных сигналов – так называется принципиально новая терапевтическая методика, использующая феномен клеточной смерти.

Апоптоз – программируемое уничтожение раковых клеток. Программа заложена в самих клетках, которые проходят полный жизненный цикл от деления (то есть образования новых клеток) до саморазрушения.

Организм взрослого человека состоит примерно из ста триллионов клеток. Мы не отдаем себе в этом отчет, но число ЕЖЕДНЕВНО умирающих в организме клеток – тоже астрономическое!

Слово «апоптоз» ввел в научный оборот еще без малого две тысячи лет назад римский врач Гален, имея в виду процесс отмирания, необходимый для продолжения жизни. Он приводил в пример листву деревьев: если бы она не опадала осенью, зимой деревья валились бы от тяжести покрывшего листву снега. Отмирание листьев носит позитивный для жизни дерева характер. В переводе с греческого (по происхождению Гален был греком) «апоптоз» как раз и означает «опадение листьев».

Сравнение этого процесса с «опадением клеток» в организме носит, конечно, общий характер – но суть, в принципе, та же, галеновская.

Удивительно, однако, что механизм клеточного апоптоза до настоящего времени оставался неизученным. Считалось, что отжившие свое клетки «просто исчезают». Или что их поражает некроз и они чисто механическим путем отшелушиваются-вымываются.

Все оказалось гораздо сложней. Программируемая клеточная смерть – регулируемый и взаимосбалансированный процесс. Получившая «команду» на самоуничтожение клетка распадается на апоптотические тельца, обернутые плазматической мембраной. За полтора-два часа от этих фрагментов, захваченных процессом фагоцитоза, ничего не остается.

Фагоцитоз - это способность особых клеток-фагоцитов захватывать и переваривать твердые частицы. Фагоциты крови это зернистые лейкоциты (гранулоциты), а фагоциты ткани – так называемые макрофаги («большие пожиратели»). Так вот, апоптотические фрагменты умерших тканевых клеток захватываются и перевариваются макрофагами. Любопытно, что не только макрофаги, но и соседние клетки обладают способностью захватывать и переваривать апоптотические тельца.

Апоптоз – важный элемент самых разных клеточных функций, от поддержания динамического равновесия (гомеостаза) до иммунной защиты. С точки зрения современной клеточной терапии, особо важны две функции: уничтожение дефектных клеток и обеспечение «санитарной чистоты» при фагоцитозе. Переваривание апоптотических фрагментов происходит так быстро, что они не успевают вызвать воспалительную реакцию в ткани.

Важно было понять, как происходит клеточный обмен сигналов, запускающий команду на самоуничтожение. В 2002 году трое ученых – южноафриканец Сидней Бреннер, англичанин Джон Салстон и американец Роберт Хорвиц – получили Нобелевскую премию за открытия в области программируемой клеточной смерти.

Постижение генетического, молекулярного, сигнального механизмов апоптоза позволяет намеренно программировать на самоуничтожение клетки злокачественных опухолей. Рак, вместо разрушения здоровых тканей, разрушает сам себя!

Разработаны различные терапевтические методики модуляции апоптотических сигналов во вредных клетках. Используются, например, молекулярные группы так называемых апоптотических ингибиторов («замедлителей») в раковых клетках. Ингибиторы блокируются специально подобранными веществами-антагонистами. Вместо замедления апоптоза происходит, наоборот, ускорение, что ведет к раковой клеточной смерти. Применяются и антагонисты протеинов BCL-2, также настроенных на подавление апоптоза. Происходит «подавление подавления» – апоптоз ускоряется.

www.wp-german-med.ru

8 питательных веществ, которые помогают блокировать метастазы рака

8 продуктов, которые стимулируют апоптоз раковых клеток, предотвращают ангиогенез и, соответственно, подавляют формирование раковой опухоли и распространение метастаз в другие части тела.

Питание играет важную роль, как в профилактике рака, так и в способствовании росту опухоли и метастаз. Проведенные исследования в США показали, что 75%-85% случаев диагностики рака вызваны нездоровым образом жизни и могли быть предотвращены с помощью изменения пищевых привычек. Исследователи считают, что 30% смертей, вызванных раком, сегодня могли бы быть предотвращены только с помощью правильного питания.

8 самых лучших питательных веществ, которые вы можете употреблять ежедневно для задержки развития рака

  • Урсоловая кислота
  • Витамин D
  • Куркумин
  • ЭГКГ
  • Сульфорафан
  • Кверцетин
  • Апигенин
  • Лютеолин
  • Вывод

Связь растительных продуктов с хорошо известными хемопротективными (противоопухолевыми) свойствами очевидна. Фитохимические вещества, которые в них содержатся, воздействуют на межклеточную коммуникацию, которая вызывает воспаление и стимулирует развитие рака в организме.

Подписывайтесь на наш аккаунт в INSTAGRAM!

Включение в рацион продуктов, содержащих эти вещества, поможет подавить рост, значительно снизить риск развития и даже повернуть вспять прогрессирование рака.

№ 1. Урсоловая кислота

Урсоловая кислота – это растительное масло и фитонутриент. Содержится в травах – таких как базилик священный, орегано, в яблочной кожуре и чернике.

Одной из ключевых характеристик раковых клеток является их способность нарушать механизм апоптоза клеток. Эта запрограммированная смерть клетки может рассматриваться как самоубийство клетки в целях предотвращения внутриклеточных нарушений. Нарушение апоптоза ведет к активизации метастазирования и росту опухоли.

Увеличение потребления урсоловой кислоты входит в курс лечения рака поджелудочной железы, шейки матки, легких, толстой кишки, кожи и груди.

Доказано, что урсоловая кислота разрушает механизмы выживания раковых клеток. В частности, урсоловая кислота запускает апоптоз, тем самым сдерживая репродукцию поврежденных ДНК и метастаз.

№ 2. Витамин D

Витамин D очень важен для выработки противоракового белка, GC фактора активации макрофагов (ФАМ). Он же GcMAF (Globulin component Macrophage Activating Factor). GC ФАМ подавляет раковые метастазы и даже способен повернуть вспять их распространение. Ежедневное получение здоровой дозы витамина D поддерживает синтез GC ФАМ и, соответственно, останавливает прораковые рецепторы и энзимы, провоцирующие метастазы.

ФАМ (фактор активации макрофагов- белок, связывающий витамин D) – еще один белок, связанный с понижением раковой активности. Он непосредственно стимулирует ответ иммунной системы, подавляя рост кровеносного сосуда (ангиогенез), требуемый для миграции раковой клетки и роста опухоли. ФАМ нуждается в витамине D для транспортировки по кровеносным сосудам.

Витамин D эффективно подавляет рост и развитие опухоли и метастаз при раке простаты, груди, толстой и прямой кишки и меланоме. Увеличивайте уровень витамина D, ежедневно бывая на солнце, не пользуясь при этом защитными средствами от загара. Включайте в свой рацион продукты, богатые витамином D, включая промысловый лосось, органик и домашние яйца, грибы, ферментированные (непастеризованные) молочные продукты или цельное молоко от домашних коров.

Однако, наиболее здоровой диетой мы считаем диету без продуктов животного происхождения.

№ 3. Куркумин

Куркумин входит в состав куркумы, придавая ей желтый цвет. Это мощный антиоксидант, который может предотвращать и лечить заболевания, связанные с хроническим воспалением, включая рак. Куркумин традиционно применялся в качестве лекарственного средства в китайской и индийской медицине для лечения различных заболеваний.

В качестве терапевтического средства куркумин входит в состав многочисленных медицинских препаратов для поддержания иммунной системы, поскольку он регулирует апоптоз и подавляет рост раковых клеток. Исследования показали, что куркумин действует как мощный антиоксидант. Он также блокирует выработку ФНО (фактора некроза опухолей), который усиливает про-воспалительные сигналы и стимулирует рост опухоли.

Подписывайтесь на наш канал Яндекс Дзен!

Клинические исследования показали, что куркумин подавляет пролиферацию раковых клеток и метастазы при различных видах рака, включая рак груди, легкого, матки, яичников, почек, мочевого пузыря, мозга, печени, поджелудочной железы, крови, ободочной и прямой кишок, неходжкиновской лимфоме.

Добавляйте куркумин в ваш рацион, вводя специю в маринады, супы, соус чили и бульоны, травяные чаи или готовьте так называемое «золотое молоко» (смесь желтой специи куркумы с кокосовым молоком или кокосовым маслом).

№ 4. Эпигаллокатехин-3-галлат

Противораковое действие ЭГКГ (эпигаллокахетин-3-галлат) пристально изучается уже более трех десятилетий. ЭГКГ – это известное полифенольное соединение, высокая концентрация которого присутствует в зеленом чае. Это одно из целебных веществ, которое использовалось еще в древней китайской медицине. Считается, что употребление ЭГКГ подавляет рост опухоли в различных органах, таких как простата, мочевой пузырь, печень, кишечник, поджелудочная железа, легкие и ротовая полость.

Несмотря на то, что биологические механизмы, с помощью которых этот нутриент подавляет раковые клетки, еще не понятны, недавно было обнаружено, что ЭГКГ связывает рецептор белка 67LR, ответственного за раковую активность. Присоединяясь к канцерогенному белку, ЭГКГ подавляет метастазы, предотвращая ангиогенез, который ответчает за миграцию раковых клеток. ЭГКГ также стимулирует апоптоз, поддерживая разрушение раковых клеток.

Высокое содержание ЭКГК в зеленом чае способствует поддержанию здоровья тела. Исследования показывают, что ежедневное употребление зеленого чая улучшает кишечную микрофлору, что, в свою очередь, очень важно для оптимизации работы иммунной системы. Как минимум одна чашка зеленого чая ежедневно в сочетании с цельными продуктами и растительной диетой сможет поддержать организм в борьбе с хроническими заболеваниями и предотвратить рак.

№ 5. Сульфорафан

Сульфорафан является одним из лучших хемопротективных веществ, которые предотвращают формирование свободных радикалов и рост опухоли. Он уменьшает воспаление и защищает от роста опухоли, поддерживая естественную детоксификацию, направленную на уничтожение токсинов и усиление иммунной реакции.

Сульфорафан показал свою способность бороться с распространением рака путем подавления активации раковых клеток. Он сдерживает метастазы при раке селезенки, толстой кишки, простаты, желудка и груди. Капуста брокколи – один из самых эффективных продуктов, которые подавляют распространение рака в вашем теле.

Капусту, брюссельскую капусту, брокколи, цветную капусту и другие крестоцветные овощи также следует включать в свое меню. Эти продукты имеют высокое содержание хемопротекторов – глютатионов, аминокислот, хлорофилла, различных витаминов и питательных веществ

№ 6. Кверцетин

Кверцетин – это супер антиоксидант, который стимулирует естественную детоксификацию организма и демонстрирует естественные антираковые свойства. Высокое содержание кверцетина в вашем питании подавляет разрастание раковых клеток, снижает повреждения, вызванные окислением, и сдерживает активность мутирующего гена Р53, связанного с ростом опухоли.

Данный флавоноид показывает многообещающие результаты при лечении рака груди, крови, легких, кишечника, при нейробластоме.

Кверцетин содержится в больших количествах в луке, каперсах, ежевике, малине, черном и зеленом чае, в темной вишне, какао-порошке, капусте, яблоках и травах – шалфее и петрушке.

№ 7. Апигенин

Этот флавоноид демонстрирует хемопревентивные свойства, подавляя разрастание раковых клеток в новые ткани и рост опухоли. Апигенин понижает активность свободных радикалов и помогает выводить токсины из организма. Используется для поддержания здоровья желудка, почек, печени и крови.

Апигенин препятствует миграции раковых клеток, тем самым предотвращая метастазирование. Исследователи обнаружили, что местное лечение, включающее экстракты апигенина, эффективно в подавлении роста рака кожи и уменьшении повреждения кожи в результате УФ облучения.

Подписывайтесь на наш канал VIBER!

Апигенин содержится во многих фруктах и овощах – грейпфруктах, апельсинах и луке. Он также имеется в напитках из растений, включая ромашковый чай. Одним из лучших пищевых источников апигенина, который вы легко можете добавить в свой рацион, является петрушка. Добавляйте петрушку в качестве приправы в салаты и в ваши любимые блюда.

№ 8. Лютеолин

Лютеолин – еще один антиопухолевый флавоноид, входящий в растительную диету. Лютеолин содержится в зеленом перце, ромашковом чае и сельдерее. Доказано, что его антиоксидантные свойства защищают ткани легкого, печени и сердца от воспаления, а также борются против дегенеративного влияния раковой активности.

Несмотря на многочисленные исследования хемозащитных свойств лутеолина, не все его полезные свойства еще известны. Ученые убеждены в том, что эти цитрусовые флавоноиды – лютеолин и апигенин – несмотря на низкие концентрации в продуктах, оказывают более значительный профилактический антираковый эффект, чем обычные продукты.

Лютеолин препятствует активации раковых клеток, подавляя прораковые энзимы, блокируя скопление канцерогенов в новых тканях и помогая уничтожению токсичных агентов. Следовательно, лютеолин является эффективным антиоксидантом, оказывающим на организм человека антипролиферативное и анти-метастатическое действие.

Вывод

Важнейшим для здоровья является отказ от обработанной пищи, сахара, мяса и молочных продуктов, которые разрушают защитные свойства иммунной системы. Продукты питания должны подавлять раковые клетки.

Употребляйте перечисленные выше 8 продуктов, которые стимулируют апоптоз раковых клеток, предотвращают ангиогенез и, соответственно, подавляют формирование раковой опухоли и распространение метастаз в другие части тела.опубликовано econet.ru.

Автор: Доктор Дэвид Джокерс

Автор перевода: Ирина Воскресенская

Задайте вопрос по теме статьи здесь

P.S. И помните, всего лишь изменяя свое сознание - мы вместе изменяем мир! © econet

econet.ru

Апоптоз: заказное самоубийство

: 10 Дек 2013 , Вслед за Создателем , том 52, №4

Само название этого типа клеточной смерти – апоптоз, что в переводе с греческого означает «падающие листья», говорит о том, что он является такой же естественной и неотъемлемой чертой многоклеточного организма, как сезонная смена листвы для деревьев. Апоптоз запускается, когда клетка имеет серьезные повреждения, ведущие к нарушению ее функций: в результате слаженной работы специальных систем, необратимо повреждающих основные клеточные структуры, такая клетка заканчивает жизнь «самоубийством».

Все клетки многоклеточных существ несут в себе потенциальную способность к апоптозу, так же как японские самураи всю жизнь носят с собой меч. И если по каким-то причинам тонкий механизм апоптоза разлаживается, последствия для организма могут оказаться самыми катастрофическими. Например, раковые клетки, блокируя систему апоптоза, приобретают бессмертие. Поэтому изучение механизмов клеточной самоликвидации является важнейшим направлением современных биомедицинских исследований: раскрытие тайн апоптоза поможет в разработке новых лекарств для борьбы с самыми тяжелыми и трудноизлечимыми болезнями современности

Каждый день и каждый час в нашем организме погибают миллионы клеток. Отшелушиваются ороговевшие клетки покровного эпителия, быстро изнашиваются и гибнут клетки слизистой ткани, выстилающей пищеварительный тракт, лейкоциты – белые клетки крови, находят свою смерть в борьбе с патогенами… Но как наше тело избавляется от специализированных клеток, когда в результате накопившихся внутренних повреждений они становятся неспособными выполнять свои функции? Одним из самых парадоксальных и удивительных механизмов, контролирующих жизнеспособность многоклеточного организма, является апоптоз – клеточная самоликвидация.

Регулярная, генетически запрограммированная гибель отдельных клеток необходима для нормального функционирования организма в целом. Все клетки многоклеточных существ обладают аппаратом апоптоза, так же как японские самураи всю жизнь носят с собой меч. Однако у этого естественного процесса есть и обратная сторона: если по каким-то причинам тонкий механизм апоптоза разлаживается, последствия для организма могут оказаться самыми катастрофическими.

Нарушения в запуске апоптоза ведут к возникновению ряда серьезных заболеваний, в том числе аутоиммунных и онкологических. Например, раковые клетки, блокируя систему апоптоза, приобретают бессмертие. Поэтому изучение механизмов клеточной самоликвидации является важнейшим направлением современных биомедицинских исследований: раскрытие тайн апоптоза поможет в разработке новых лекарств для борьбы с самыми тяжелыми и трудноизлечимыми болезнями современности.

Ферменты-киллеры

Итак, клетка выполнила свои функции, «постарела» и готова к самоуничтожению во благо всему организму. Кто же выполняет это «заказное» самоубийство?

Оказывается, в этом «детективе» про апоптоз имеются и свои затаившиеся киллеры. В этой роли выступают особые ферменты – каспазы, имеющиеся в каждой клетке (Salvesen, 2002; Nicholson, 1999; Lavrik et al., 2005). Обычно каспазы присутствуют в клеточной цитоплазме в виде неактивных предшественников (прокаспаз). Прокаспазы не проявляют никакой активности, мирно сосуществуя в клетке вместе с другими белками, однако при поступлении сигнала на самоуничтожение они превращаются в настоящие белки-убийцы.

«Смена имиджа» безобидных прокаспаз происходит так: белок расщепляется на три фрагмента, один из которых (продомен) отщепляется, а остальные соеди­няются с двумя аналогичными фрагментами другой прокаспазы. Благодаря такой структурной перестройке образуется активный гетеротетрамер каспазы, в котором аминокислоты формируют центр фермента, выполняющий каталитическую функцию (Salvesen, 2002).

Образовавшиеся активные каспазы наконец показывают свое настоящее лицо: они начинают расщеплять все белки, которые содержат остатки аминокислоты аспарагина (при условии, что рядом располагаются определенным образом остатки еще трех других аминокислот). В результате такой «подрывной» деятельности в клетке оказываются поврежденными сотни белков. К числу наиболее известных мишеней каспаз относятся белки цитоскелета (структурного каркаса клетки); белки, отвечающие за репарацию (восстановление) поврежденной ДНК; структурные белки оболочки клеточного ядра, а также ряд других жизненно важных белков. Все это приводит к нарушению всех процессов жизнедеятельности клетки.

В то же время каспазы активируют ряд белков, которые участвуют в выполнении программы самоликвидации. Например, белка, который разрезает ДНК на большие фрагменты, – этот процесс, после которого целостность ДНК необратимо уничтожается, является характерной чертой апоптоза.

Сигнал на запуск

Но каким же образом клетка узнает, что ей пора самоликвидироваться? Кто и как дает указания киллерам-каспазам?

Имеется два основных пути, по которым передаются апоптопические сигналы в виде клеточных регуляторов, таких как гормоны, антигены, моноклональные антитела и другие молекулы. Это митохондриальный (или внутренний) путь, а также через особые трансмембранные белки – так называемые рецепторы смерти (DR, от англ. death receptor). В обоих случаях для запуска апоптоза должны образоваться особые инициаторные апоптотические комплексы. Затем происходит активация так называемых инициаторных каспаз, которые, в свою очередь, активируют эффекторные (разрушающие клеточные структуры) каспазы, о которых упоминалось выше (Nicholson, 1999).

Митохондриальный путь инициируется в результате интенсивного воздействия на клетку ряда повреждающих факторов. Однако каким образом эти повреждения трансформируются в митохондриальный апоптотический сигнал, пока в деталях не установлено. Тем не менее достоверно известно, что первым шагом на этом пути является выход из митохондрий («энергетических фабрик» клетки) цитохрома С – небольшого белка, содержащего комплекс с железом, который является компонентом митохондриальной дыхательной цепи (Green et al., 2004).

Выход цитохрома С инициирует образование в цитоплазме клетки крупного белкового комплекса – апоптосомы, в которую, помимо самого митохондриального белка, входят прокаспаза-9 и белок АПАФ-1. Именно апоптосома и является настоящим «мафиозным боссом» митохондриального пути апоптоза, который дает сигнал киллерам-каспазам.

Речь идет об очень интересном явлении – самоактивации прокаспазы. Такое может произойти лишь в том случае, когда две молекулы этого белка, ориентированные определенным образом относительно друг друга, образуют димер. Именно такие уникальные пространственные условия, необходимые для димеризации и каталитической активации фермента, и предоставляет прокаспазе-9 апоптосома. Образовавшаяся в результате активная каспаза-9 расщепляет эффекторные каспазы (каспазу-3 и каспазу-7), а дальше все происходит по стандартной схеме апоптоза (Green et al., 2004).

В случае рецептор-зависимого сигнального пути инициация апоптоза начинается с другого белкового комплекса, который образуется непосредственно на самом рецепторе смерти (Krammer et al., 2007; Lavrik et al., 2005).

К настоящему времени семейство таких рецепторов включает шесть представителей, в том числе рецептор такого широко известного белка, как фактор некроза опухоли. Все рецепторы смерти имеют одинаковый фрагмент из 80 аминокислот – так называемый домен смерти, расположенный на белковом «хвостике», выходящем в цитоплазму клетки. Такой же аминокислотный фрагмент имеет и белок-адаптер FADD, находящийся в цитоплазме клетки. Домены смерти могут взаимодействовать между собой с образованием устойчивой связи; FADD, в свою очередь, способен присоединять к себе прокаспазу.

Вся цепь событий по образованию апоптотического комплекса запускается лигандом смерти – белком-агонистом, способным специфично связываться с рецептором смерти. Синтез (и, соответственно, рост концентрации) таких молекул в клетке стимулируется каскадом процессов, возникающих в ответ на повреждение клетки. В результате, благодаря посредничеству FADD, на рецепторе образуется комплекс DISC (от англ. death-inducing signaling complex), что в дословном переводе означает «сигнальный комплекс, инициирующий гибель». Именно в этом комплексе, как и в апоптосоме, происходит самоактивация прокаспазы-8, которая, в свою очередь, активирует эффекторные каспазы (каспазу-3 и каспазу-7) и инициирует клеточную гибель (Lavrik et al., 2005; Krammer et al., 2007). Собственно говоря, на этом различия между запуском двух сигнальных путей апоптоза заканчиваются.

Жить или не жить?

Нужно отметить, что любая клетка организма постоянно подвергается многочисленным повреждающим воздействиям, таким как радиационное излучение разных типов, разнообразные химические агенты, недостаток питательных веществ и т. п. К счастью для нас, для полноценной инициации клеточной гибели необходимо сравнительно сильное воздействие. На страже апоптотических путей стоят специфические механизмы, играющие роль «регулировщиков движения». Эту роль играют особые белки XIAPs и FLIP (Lavrik et al., 2005).

Белки XIAPs ингибируют каспазу-9, которая активируется вследствие развертывания митохондриального пути. Связываясь с активным центром каспазы, они не дают «киллеру» выполнять свою работу. Однако с помощью этих белков клетке удается заблокировать лишь небольшое число активных каспаз. Если же концентрация активных каспаз превышает некий пороговый уровень, то белков XIAPs становится недостаточно, и процесс апоптоза остановить уже невозможно.

В случае рецепторзависимого сигнального пути апоптоза ингибитором активации прокаспазы-8 служит близкий ей по структуре белок FLIP. Молекулы этого белка также могут связываться с апоптическим комплексом DISC, конкурируя за «место» с молекулами прокаспазы, – при повышенной концентрации в цитоплазме они блокируют все возможные «места» такого связывания (Krammer et al., 2007). В результате прокаспаза-8 не может быть активирована, и апоптоз не запускается.

Нарушения в уровне экспрессии как про- так и антиапоптотических белков может привести к серьезным отклонениям от обычного образа жизни клетки. Так, повышенный уровень экспрессии белков XIAPs и FLIP имеют многие раковые клетки. Выбрав курс на собст­венное бессмертие, в конечном счете они приводят к гибели все многоклеточное «сообщество» организма.

Итак, в отличие от голливудского детектива, в истории про апоптоз нет главного действующего лица: своевременное уничтожение поврежденных клеток и в итоге – жизнеспособность организма зависит от слаженной цепочки событий, в которой участвует множество различных белковых молекул.

И здесь очень важны количественные показатели, такие как концентрация. Сегодня изучением того, как влияет на инициацию и дальнейший ход апоптоза уровень содержания в клетке различных молекул, занимается одна из передовых областей современной науки – системная биология (Bentele et al., 2004). Основной ее постулат заключается в том, что протекание сложных процессов внутри клетки можно понять, лишь учитывая максимально большое число клеточных параметров. Для этого на основе экспериментальных данных создается компьютерная модель, которая учитывает действие множества факторов. Полученные таким образом предсказания о ходе основных клеточных процессов могут использоваться в борьбе с препятствиями человечества на пути к долгой и здоровой жизни.

Литература

Lavrik I. N., Golks A., Krammer P. H. Caspases: Pharmacological manipulation of cell death // J. Clin. Invest. 2005. V. 115, N 10. P. 2665—2672.

Krammer P. H., Arnold R., Lavrik I. N. Life and death in peripheral T cells // Nat. Rev. Immunol. 2007. V. 7. P. 532—542.

Green D. R. and Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. 2004. V. 305. P. 626—629.

: 10 Дек 2013 , Вслед за Создателем , том 52, №4

scfh.ru

Апоптоз и противоопухолевая терапия

Исследования последних лет показали, что противоопухолевые препараты вызывают апоптоз, т.е. индуцируют самоубийство опухолевых клеток, используя те же пути, что и физиологические индукторы апоптоза: стимуляция гена р 53, модуляция генов семьи bcl2, включениеFAS-рецептора, активация эффекторных протеаз и эндонуклеаз, блокирование рецепторов антиапоптических ростовых факторов и стимуляция проапоптических. При этом многие опухоли сохраняют способность к апоптозу в ответ на те же стимулы, что и их нормальные аналоги. Этим объясняется успех антиандрогеновой терапии при раке предстательной железы и частая регрессия опухоли молочной железы при лечении антагонистами эстрогеновых рецепторов. Цитокины могут оказывать проапоптическое действие и путем повышения глюкокортикоидов. При этом большие дозы препаратов (например, высокие дозы метатрексата) вызывают разрушение клеток путем некроза, что является значительно более токсичным для больного.

Хотя вид клеточной смерти зависит от концентрации препарата, в большей степени выбор остается за клетками. Иными словами, химиопрепараты вызываютапоптоз в клетках, готовых к нему.

Способность к спонтанному апоптозу лейкемических клеток exvivoкоррелирует с их лекарственной чувствительностью. Более того, получены убедительные данные, доказывающие, что наиболее благоприятное течение гиперплоидных случаев ОЛЛ у детей (с числом хромосом более 51) связано с повышенной способностью этих клеток к спонтанному апоптозу и нечувствительностью к антиапоптическому действию цитокинов в пробахexvivo.

Для объяснения механизмов включения апоптоза химиопрепаратами можно пользоваться гипотезой, по которой дефект, вызываемый ими в опухолевых клетках, считывается как инструкция к запуску апоптоза.

В соответствии с этой гипотезой, клеточная смерть, индуцированная химиопрепаратами, проходит 3 (три) фазы:

1.Повреждение. В этой фазе каждый препарат, действуя на свои мишени (ДНК, РНК, микроканальцы и др.) вызывает их повреждение или дисфункцию.

2. Прохождение сигнала. В этой стадии клетка расшифровывает и оценивает полученное повреждение. Например, повреждение ДНК включает ген р 53, следствием чего является остановка клетки при прохождении митотического цикла и при невозможной репрарации – апоптоз. Некоторые препараты, например, доксорубицин, могут действоваьб в обход гена р 53, вызывая апоптоз путем активацииFas-рецептора.

3. Индукция апоптоза. В этой фазе принимается окончательное решение и запускаются механизмы апоптоза в тех случаях, когда репарация невозможна. Нормальные клетки чаще принимают решение выйти из митотического цикла для дальнейшей репарации или дифференцировки. Такое решение раковые клетки принимают редко, значительно чаще выбирая в качестве альтернативы апоптоз.

Необходимо отметить высокую готовность к апоптозу кроветворной ткани и опухолей, исходящих из нее, что, скорее всего объясняет лучшую эффективность химиотерапии при гемобластозах по сравнению с солидными опухолями. Способность клеток-предшественников кроветворной ткани человека к апоптозу находится в обратной зависимости от возраста, чем, вероятно, частично можно объяснить лучшую курабельность острых лейкозов у детей по сравнению со взрослыми.

Несмотря на существенное улечшение результатов химиотерапии в онкологии, достигнутое в последние годы за счет повышения ее интенсивности и отработки методов сопроводительной терапии, определенном проценте случаев развивается резистентность опухолевых клеток к химиопрепаратам, наиболее часто связанная с нарушением в них механизмов апоптоза. Это препятствует полной эррадикации опухоли и обрекает лечение на неудачу. Дальнейшее улучшение результатов химиотерапии в онкологии связано в значительной мере с преодолением этого препятствия.

studfiles.net

Апоптоз

Апоптоз

Смерть клеток в организме может происходит 2 путями: некроза и апоптоза.

Апоптоз – это такой тип гибели клеток, при котором сама клетка активно участвует в процессе своей гибели, т.е. происходит самоуничтожение клетки. Апоптоз, в отличие от некроза, является процессом активным, после воздействия этиологических факторов запускается генетически запрограммированный каскад реакций, сопровождающийся активацией определенных генов, синтезом белков, ферментов, приводящих к эффективному и быстрому удалению клетки из ткани.

Причины апоптоза.

1. Во время эмбриогенеза апоптоз играет важную роль в разрушении различных тканевых зачатков и формировании органов.

2. Апоптозу подвергаются стареющие клетки, закончившие цикл своего развития, например, исчерпавшие запас цитокинов лимфоциты.

3. В растущих тканях определенная часть дочерних клеток подвергается апоптозу. Процент погибающих клеток может регулироваться системными и местными гормонами.

4. Причиной апоптоза может быть слабое воздействие повреждающих факторов, которые при большей интенсивности могут привести к некрозу (гипоксия, ионизирующее излучение, токсины и др.)

Патогенез апоптоза:

Клетка подвергается апоптозу, если в ядре происходит повреждение ДНК, которое не может быть исправлено системой репарации. За данным процессом следит белок, кодируемый геном р53. При невозможности устранения дефекта ДНК под действием р53-протеина активируется программа апоптоза.

На многих клетках имеются рецепторы, воздействие на которые вызывает активацию апоптоза. Наиболее изученными являются Fas-рецептор, обнаруженный на лимфоцитах, и рецептор к фактору некроза опухолей-альфа (TNF-α), обнаруженный на многих клетках. Данные рецепторы играют большую роль в удалении аутореактивных лимфоцитов и регуляции постоянства размера клеточной популяции по типу обратной связи.

Активировать апоптоз могут различные метаболиты и гормоны: противовоспалительные цитокины, стероидные гормоны, окись азота (NO) и свободные радикалы.

Апоптоз клеток активируется при недостатке кислорода в тканях. Причиной его активации может быть действие свободных радикалов, нарушение энергетически зависимых процессов репарации ДНК и др.

Апоптозу подвергаются клетки, утратившие связь с межклеточным матриксом, базальной мембраной или соседними клетками. Утрата данного механизма апоптоза в опухолевых клетках приводит к появлению способности метастазировать.

Некоторые вирусные белки могут активировать апоптоз клеток после самосборки вируса в зараженной клетке. Поглощение апоптотических телец соседними клетками ведет к их заражению вирусом. Вирус СПИДа также может активировать апоптоз незараженных клеток, имеющих на своей поверхности CD4-рецептор.

Также существуют факторы, препятствующие апоптозу. Замедлять апоптоз могут многие метаболиты и гормоны, например, половые гормоны, провоспалительные цитокины. Апоптоз может резко замедляться при дефектах в механизме гибели клетки, например, при мутации в гене р53 или активации генов, тормозящих апоптоз (bcl-2). Многие вирусы обладают способностью ингибировать апоптоз после встраивания собственной ДНК в геном клетки на период синтеза собственных структурных белков.

Морфологические проявления апоптоза

Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки, как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровне. Наиболее четко морфологические признаки выявляются при электронной микроскопии. Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно:

Сжатие клетки. Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно. Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы и цистеиновых протеаз (каспаз). Первая группа ферментов вызывает образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим клеткам эпителия, а вторая группа ферментов разрушает белки в цитозоле.

Конденсация хроматина. Это наиболее характерное проявление апоптоза. ДНК расщепляется эндонуклеазами в местах, связывающих отдельные нуклеосомы, что приводит к образованию большого количества фрагментов, в которых число пар оснований делится на 180-200, которые затем конденсируются под ядерной мембраной. Ядро может разрываться на два или несколько фрагментов.

Формирование апоптотических телец. В апоптотической клетке формируются глубокие впячивания клеточной мембраны, что приводит к отшнуровке фрагментов клетки, т.е. формированию окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с или без фрагментов ядра.

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец осуществляется окружающими здоровыми клетками, как макрофагами, так и паренхиматозными. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.

При окраске гематоксилином и эозином апоптоз определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки имеют округлую или овальную форму, интенсивно эозинофильную цитоплазму с плотными фрагментами ядерного хроматина. Поскольку сжатие клетки и формирование апоптотических телец происходит быстро и также быстро они фагоцитируются, распадаются или выбрасываются в просвет органа, то на гистологических препаратах апоптоз обнаруживается в случаях его значительной выраженности. К тому же апоптоз – в отличие от некроза – никогда не сопровождается воспалительной реакцией, что также затрудняет его гистологическое выявление.

Для выявления клеток, находящихся на ранних этапах апоптоза, используют специальные иммуногистохимические исследования, например, определение активированных каспаз или TUNEL-метод, визуализирующий разорванную эндонуклеазами ДНК.

Значение апоптоза.

1. Апоптоз имеет огромное значение в эмбриогенезе (включая имплантацию и органогенез). Нарушение гибели клеток в межпальцевых промежутках может привести в синдактилии, а отсутствие апоптоза избыточного эпителия при слиянии небных отростков или тканей, окружающих нервную трубку, приводит к нарушению слияния тканей с двух сторон, что проявляется расщеплением твердого неба и дефектом в тканях, ограничивающих спинномозговой канал, (spina bifida), соответственно.

2. Апоптоз играет важную роль в поддержании постоянства клеточного состава, особенно в гормон-чувствительных тканях. Замедление апоптоза приводит к гиперплазии тканей, ускорение – к атрофии. Он принимает участие в отторжении эндометрия во время менструального цикла, атрезии фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессии ткани молочной железы после прекращения лактации.

3. В данный момент исследуется огромное количество лекарственных препаратов, направленных на регуляцию апоптоза в определенных тканях. Так, ускорение апоптоза иммунокомпетентных клеток можно использовать для лечения аутоиммунных заболеваний и предотвращения отторжения трансплантата, замедление апоптоза может использоваться для предотвращения апоптоза в тканях, испытывающих ишемию, повышенное внешнее давление или временно бездействующих тканях. Замедление апоптоза при вирусных инфекциях предотвращает распространение инфекции на соседние клетки.

4. Во всех опухолях наблюдается нарушение апоптоза в опухолевых клетках. Эта поломка может происходить на разных этапах апоптоза, например, может происходить мутация гена р53, что приведен к тому, что мутантный протеин-р53 будет накапливаться в клетке в избыточном количестве, но не будет вызывать апоптоз несмотря на дефекты в геноме клетки, что приведет к пролиферации клеток с нарушенным геномом, причем с каждым последующим делением нарушения в ДНК будут накапливаться. Иногда в опухолевых клетках может накапливаться и нормальный, или «дикий», протеин р53, если поломка в механизме апоптоза происходит на других уровнях. При хронических лимфоидных лейкемиях наблюдается накопление продуктов гена bcl-2, что приводит к патологическому удлинению срока жизни опухолевых клеток и резистентности клеток к различным проапоптотическим факторам. Иногда нарушается передача сигналов от рецепторов гибели клеток, например, с рецептора к TNF-α. TNF-α принимает участие в регуляции клеточной популяции по типу обратной связи. Все клетки в популяции выделяют TNF-α в небольших количествах; чем больше клеток в ткани, тем выше концентрация TNF-α, а значит и уровень апоптоза. Таким образом достигается баланс между пролиферацией и гибелью клеток. Опухолевые клетки теряют способность подвергаться апоптозу под действием этого цитокина, при этом он накапливается в большом количестве в опухолевой ткани. В результате этого TNF-α начинает в большом количестве попадать в кровоток и вызывать апоптоз паренхиматозных клеток во многих органах, приводя к кахексии.

studfiles.net

Гибель клеток апоптозом стимулирует рост раковой опухоли

Белок p53 – ключевой компонент биохимических сигнальных путей клетки, регулирующих апоптоз (фото: Thomas Splettstoesser).

Ученые выяснили, что запрограммированной смерти злокачественных клеток, или их апоптоза, недостаточно для предотвращения развития рака. Хотя генетически запрограммированный апоптоз является ключевым механизмом уничтожения поврежденных клеток, способных дать начало злокачественной опухоли, исследования на мышах показали, что клеточная смерть иногда, наоборот, может приводить к росту опухоли.

Два исследования, результаты которых были недавно опубликованы в журнале Genes & Development [1,2], были направлены на изучение роли белка PUMA, вызывающего апоптоз клеток в ответ на повреждение их ДНК. PUMA активируется белком-супрессором опухолевого роста p53, иногда называемым также «стражем генома»: более чем у 50% всех пациентов со злокачественными опухолями выявляются мутации в гене р53. У «нокаутированных» по гену р53 мышей развивается рак, и, как правило, животные умирают в течение 3-х месяцев. «Апоптоз клеток с поврежденной ДНК необходим для предотвращения образования опухоли», - говорит соавтор одной из статей Андреаc Виллунгер (Andreas Villunger), молекулярный биолог из Медицинского Университета Инсбрука (Innsbruck Medical University) (Австрия) [1].

Известно, что р53 не может инициировать процесс апоптоза в отсутствии белка PUMA. Принимая во внимание этот факт, Виллунгер с коллегами создали линию нокаутированных по гену puma мышей и подвергли их воздействию радиации, вызывающей повреждение молекул ДНК. Ученые ожидали увидеть быстрое развитие опухолей и гибель животных, но вместо этого нокаутированные по puma мыши жили дольше, чем животные из контрольной группы.

Другая исследовательская группа под руководством Андреаса Штрассера (Andreas Strasser) из Института Медицинских Исследований Уолтера и Элизы Холл (Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research) в Мельбурне (Австралия) наблюдала этот же феномен: отсутствие белка PUMA нисколько не вредило мышам, подвергшимся воздействию радиации и, напротив, увеличивало продолжительность их жизни в сравнении с нормальными животными, подвергавшимися облучению [2].

«Результаты удивительны и неожиданны, - говорит Лин Янг из Института Онкологии при Университете Питтсбурга (University of Pittsburgh Cancer Institute) в Пенсильвании (США), - Более того, они заставят задуматься производителей противораковых препаратов, предназначенных для ингибирования белка PUMA».

Рост опухоли

Каким образом апоптоз клеток может способствовать образованию опухоли? Обе исследовательские группы выяснили, что у мышей, в тканях которых синтезируется нормальный белок PUMA, в ответ на повреждение ДНК активировался процесс апоптоза, однако уничтожение поврежденных клеток приводило к образованию пустых пространств, которые должны были быть заполнены новыми клетками. По этой причине в тканях вслед за массовым апоптозом части клеток активировались стволовые клетки, деление и дифференцировка которых способствовала восполнению утраченных клеточных элементов. «В этом-то и кроется проблема, - говорит Виллунгер, - Вполне вероятно, что эти стволовые клетки были повреждены радиацией, а затем активно пролиферировали для восстановления клеточной популяции в поврежденной ткани. В результате мы получаем новую популяцию поврежденных и потенциально канцерогенных стволовых клеток».

В настоящее время не ясно, имеет ли место данный феномен при образовании злокачественных опухолей у человека. «Вполне вероятно, что эти наблюдения относятся лишь к некоторым типам злокачественных опухолей», - говорит Жерар Замбетти (Gerard Zambetti), биолог из Детского Госпиталя Святого Иуды (St Jude Children's Research Hospital) в Мемфисе (США). Штрассер и Виллунгер проводили исследования на конкретном типе опухоли, а именно на тимической лимфоме, которая была вызвана многократным воздействием радиации на экспериментальных животных в течение месяца.

Клиническое применение

Теперь Виллунгер и Штрассер могут акцентировать свое внимание на конкретных клинических случаях, когда образование опухоли так или иначе связано с процессом апоптоза. Например, инфекция некоторыми вирусами гепатита вызывает повреждения печени и со временем может привести к раку. Эти циклы повреждения и восстановления клеточного состава могут стимулировать рост опухоли.

«Описанный в статьях феномен может также объяснить, почему у пациентов, которых лечили с помощью химиотерапии, так высок риск возникновения вторичных опухолей», - говорит Штрассер.

Исследовательская группа Штрассера сотрудничает с биотехнологической компанией Genentech (Сан-Франциско, США) и фармацевтической компанией Abbott (Эбботт-Парк, США) в области разработки препаратов, ингибирующих белок PUMA. Один из этих препаратов, называемый ABT-263, недавно успешно прошел I фазу клинических испытаний.

Несмотря на то, что новые исследования наводят на мысль о том, что препараты, направленные на ингибирование белка PUMA, могут, напротив, стимулировать рост опухоли, Штрассер уверен, что на сегодняшний день гораздо важнее разработка лекарства, которое будет активировать апоптоз, не повреждая при этом здоровые ткани. Литература:

1. Labi, V. et al. Genes Dev. (2010)

2. Michalak, E. M. et al. Genes Dev По материалам:

NatureNews

Page 2

Персонализированная медицина возведена в крайнюю степень: противораковые вакцины создаются для каждого пациента в соответствии со специфическими мутациями его опухоли. Первые клинические испытания позволяют надеяться, что крайность однажды станет рутиной, но только если разработчики лекарств смогут увеличить и ускорить производство препаратов по индивидуальному заказу.

Создание индивидуальных противоопухолевых вакцин стало центральной темой на ежегодной встрече Американской Ассоциации Исследования Рака (American Association for Cancer Research, AACR) в Луизиане (США) 16-20 апреля 2016 г. Исследователи представили первые результаты клинических испытаний, позволяющие предположить, что персонализированные вакцины могут запускать иммунный ответ против опухолевых клеток. Инвесторы с оптимизмом смотрят на перенос результатов в практическую медицину на благо пациентов: за последний год венчурные инвесторы вкладывали деньги в биотехнологические стартапы, развивающие это направление.

Однако некоторые исследователи обеспокоены, что ажиотаж слишком велик, поскольку на пути к внедрению метода в клинику еще множество технических проблем.

Таргетная практика

Предложенная концепция вакцин для лечения рака неподдельно привлекательна. Некоторые белки опухоли мутантны или отличаются уровнем экспрессии от нормальных тканей. Это повышает вероятность того, что иммунная система может распознавать такие белки как чужеродные, особенно если их присутствие было предупреждено вакциной, содержащей фрагменты мутантных белков. В таком случае Т-лимфоциты иммунной системы смогут разыскивать и разрушать опухолевые клетки, несущие мутантный белок.

Десятилетия исследований противораковых вакцин до сих пор приводили лишь к разочаровывающим результатам клинических испытаний, однако недавние достижения, включая ряд препаратов, способных усилить действие вакцин, возродили надежду. Кроме того, секвенирование геномов опухолей позволило выявить ошеломляющее разнообразие мутаций, приводящих к синтезу белков, которые могли бы служить «антигенами», активируя иммунную систему.

В 2015 г. исследователи сообщили, что им удалось запустить иммунный ответ у трех пациентов, страдающих меланомой, введя вакцину, созданную против их потенциального опухолевого антигена [1]. Влияние вакцин на рост опухоли еще не выяснено, но к концу 2015 г. несколько компаний заявило о намерении войти в эту область. Калифорнийский стартап Gritstone Oncology получил от инвесторов 102 млн. долларов США на разработку подхода, а Neon Therapeutics (Кэмбридж, Великобритания) – 55 млн. долларов США. Третья компания Caperna, созданная известной биотехнологической компанией Moderna Therapeutics, также находится в Кэмбридже.

Критерии онкологии

Академические исследовательские группы тоже не стоят на месте. На встрече Американской Ассоциации Исследования Рака Роберт Шрайбер (Robert Schreiber) из Вашингтонского Университета в Сент-Луисе (Washington University in St. Louis, США) рассказал о шести текущих исследованиях в его институте, касающихся различных типов рака, от меланомы до рака поджелудочной железы. Онколог-исследователь Кэтрин Ву (Catherine Wu ) из Онкологического Института Даны Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute, США) также представила данные об исследовании меланомы, продемонстрировав признаки Т-клеточного ответа на вакцину.

Группе Ву потребовалось около 12 недель для создания вакцины, а команда из Вашингтонского Университета достигла успеха за 8 недель. Это может ограничивать лечение медленно прогрессирующих онкологических заболеваний, отмечает Ву.

Выбор меланомы многими исследователями в качестве подтверждения принципа метода лечения неслучаен. Одной из особенностей меланомы является тенденция к накоплению множества мутаций – иногда тысяч, – что дает исследователям широкую возможность выбора тех, которые могли бы служить антигенами. Некоторые исследователи обеспокоены тем, что опухоли с небольшим количеством мутаций могут не подходить для персонализированных вакцин.

Однако Шрайбер отмечает, что ученым удалось создать вакцину для пациентки с глиобластомой, которая часто несет немного мутаций. Однако в данном случае опухоль имела множество мутаций, часть из которых могла быть вызвана предыдущей противораковой терапией.

Число потенциальных антигенов может быть критично. На встрече AACR Тон Шумахер (Ton Schumacher), иммунолог из Голландского Онкологического Института (Netherlands Cancer Institute), отметил, что многие мутантные белки, найденные его исследовательской группой, не являются необходимыми для выживания опухоли. В результате опухоль может оставаться недоброкачественной, но станет устойчива к вакцине, если белки, использованные для создания вакцины, снова мутируют. «Нам необходимо атаковать опухоли со множества разных сторон», – заявляет исследователь.

Исследователи тестируют персонализированные вакцины для лечения меланомы. (фото: Steve Gschmeissner/Science Photo Library)

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature doi:10.1038/nature.2016.19801

Литература:1. Carreno, B. M. et al. Science 348, 803–808 (2015).

Page 3

Одна из крупнейших в мире фармацевтических компаний AstraZeneca запустила крупный проект, целью которого является компиляция геномных и медицинских данных, которые будут получены у двух миллионов человек в течение следующего десятилетия. Благодаря этому AstraZeneca и ее сотрудники надеются выявить редкие генетические варианты, ассоциированные с развитием заболеваний человека и ответом его организма на проводимое лечение.

По словам Рут Мач (Ruth March), вице-президента и руководителя области персонализированной медицины в компании AstraZeneca, это – беспрецедентное число участников для подобных исследований. «Но это – необходимое условие, поскольку мы будем искать очень редкие различия между отдельными людьми», – говорит Мач.

Для достижения этой амбициозной цели компания AstraZeneca будет сотрудничать с научно-исследовательскими институтами, включая Институт Сангера Wellcome Trust (Wellcome Trust Sanger Institute, Великобритания) и биотехнологическую компанию Human Longevity (США), основанную в Сан-Диего пионером в области геномики Крейгом Вентером (Craig Venter). Компания AstraZeneca также надеется получить данные от 500 тыс. пациентов, которые участвуют в клинических испытаниях, проводимых компанией, а также результаты исследования медицинских образцов, накопленных ею в течение 15 лет.

AstraZeneca следует главному тренду в области генетических исследований. На протяжении многих лет генетики изучали распространенные варианты последовательности ДНК человека, ассоциированные с развитием комплексных заболеваний, таких как сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Данный подход позволил получить важные сведения, но выявленные распространенные варианты часто вносят лишь небольшой генетический вклад в развитие заболеваний у отдельных людей.

В настоящее время исследователи все больше внимания уделяют вкладу редких генетических вариантов в развитие заболеваний. По словам Вентера, комбинации этих вариантов могут содержать ключ к уникальным характеристикам человека.

По словам Аарно Палоти (Aarno Palotie), руководителя программы геномики человека в Институте Молекулярной Медицины Финляндии (Institute for Molecular Medicine Finland), поиск важнейших редких вариантов привел к сотрудничеству компании AstraZeneca с институтом, в котором он работает. По словам ученого, поскольку до недавнего времени население Финляндии было географически изолировано, оно обладает уникальными генетическими характеристиками. В результате распространенность некоторых вариантов, которые очень редко встречаются в других популяциях, может быть выше в Финляндии, что облегчает их выявление и исследование.

«Знакомая дорога»

Компания AstraZeneca не раскрывает сумму, которую планируется инвестировать в этот проект. По словам Менеласа Пангалоса (Menelas Pangalos), исполнительного вице-президента по программе инновационных лекарственных препаратов компании, в течение десяти лет компания выделит на исследования «сотни миллионов долларов». По словам Мач, компания намерена использовать эти данные при разработке лекарственных препаратов, направленных на борьбу со всеми основными заболеваниями человека, начиная от сахарного диабета и воспалительных заболеваний и заканчивая раком.

По словам Дэвида Гольдштейна (David Goldstein), исследующего генетику человека в Колумбийском Университете в Нью-Йорке (Columbia University in the City of New-York, США), советника AstraZeneca, это – не первый случай, когда крупная фармацевтическая компания выделяет огромные деньги на исследования в области геномики в надежде повысить эффективность разработки лекарственных препаратов. «Специалисты в области геномики на протяжении десятилетий обещали, что геномика изменит принцип разработки и применения лекарственных препаратов», – говорит ученый.

По мнению Гольдштейна, прошлые попытки часто заканчивались разочарованием, но теперь ситуация изменилась. Сейчас можно провести секвенирование генома как никогда дешево и быстро, а исследователи вооружены лучшими инструментами биоинформатики для интерпретации полученных данных. Достижения в области биологии стволовых клеток и методов редактирования генома, например, CRISPR-cas9, упрощают работу исследователей, позволяя им определить, каким образом конкретные изменения в последовательности ДНК влияют на живые клетки.

В результате реализации этого проекта будет получено около 5 петабайт данных. По словам Пангалоса, если разместить 5 петабайт данных на DVD, то это в четыре раза превысит высоту небоскреба Шард в Лондоне, высота которого 310 м. «Если поместить эти данные в iPod, то, чтобы прослушать их, нужно потратить около 5 тыс. лет», – комментирует он.

Уточненные прогнозы

Большая часть данных будет поступать из компании Human Longevity. Компания, которая, в конечном счете, планирует получить данные о геномах 10 млн. человек, уже завершила исследование 26 тыс. геномов вместе с анализом медицинских записей участников проекта. В базах данных компании также содержатся дополнительные частичные сведения о последовательностях генома. «В среднем каждые 15 минут мы добавляем в базу данных один клинический случай», – говорит Вентер.

По словам Вентера, теперь сотрудники его компании, используя только сведения о последовательности ДНК человека, могут предсказать его рост, вес, цвет глаз и цвет волос, а также приблизительно нарисовать, как будет выглядеть его лицо. Базы данных компании Human Longevity хранятся с соблюдением беспрецедентного уровня безопасности.

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature doi:10.1038/nature.2016.19797

Page 4

Китайские ученые применили технологию CRISPR для внедрения мутации устойчивости к ВИЧ в эмбрионы человека. Их работа [1], в которой метод CRISPR использовался на нежизнеспособных эмбрионах, уничтоженных на третий день, является уже вторым исследованием, в котором метод генного редактирования применялся на человеческих эмбрионах.

В апреле 2015 г. другая научная группа из Китая заявила о модификации гена, связанного с талассемией (заболеванием крови), у эмбрионов человека, которые также были нежизнеспособны и не могли привести к рождению человека [2]. То сообщение, ставшее первым в мире, разожгло международные споры об этике модификации эмбрионов и репродуктивных клеток человека и привело к призывам на запрет даже экспериментальных исследований.

В то же время появилась информация, что и другие исследовательские группы проводят подобные эксперименты. Один из источников в Китае сообщил новостной редакции журнала Nature, что ряд статей подан на публикацию. Последняя статья, опубликованная 6 апреля в Journal of Assisted Reproduction and Genetics, может быть одной из них.

Устойчивость к ВИЧ

В новой публикации Йонг Фан (Yong Fan), сотрудник Медицинского Университета Гуанчжоу (Guangzhou Medical University, Китай), и его научная группа сообщают, что они получили 213 оплодотворенных яйцеклеток человека за период с апреля по сентябрь 2014 г. Оплодотворенные яйцеклетки, предоставленные 87 пациентками, были непригодны для имплантации в ходе цикла вспомогательной репродукции из-за содержания дополнительного набора хромосом.

Группа Фан использовала метод генетического редактирования CRISPR–Cas9 для внедрения в некоторые эмбрионы мутации гена CCR5, активного в иммунных клетках. У некоторых людей эта мутация (CCR5Δ32) встречается естественным образом и обеспечивает устойчивость к ВИЧ из-за изменения белка CCR5, что предотвращает проникновение вируса в Т-лимфоциты при попытке инфекции.

Генетический анализ показал, что 4 из 26 эмбрионов были успешно модифицированы. Однако не все хромосомы этих эмбрионов несли мутацию CCR5Δ32: в некоторых остался немодифицированный ген CCR5, а другие несли иные мутации.

Джордж Дэли (George Daley), специалист по стволовым клеткам Бостонской Детской Больницы (Children’s Hospital Boston, США), считает, что основным достижением работы является факт использования CRISPR для успешного внедрения конкретной генетической модификации.

«Эта статья не выглядит так, будто она предлагает анекдотичное доказательство работы метода на эмбрионах человека, что нам уже известно. Сейчас, конечно, далеко до намеченной цели – человеческого эмбриона, в котором все копии CCR5 инактивированы», – говорит Дэли.

«Это лишь подчеркивает, что точное редактирование клеток эмбриона человека сопровождается множеством технических сложностей», – комментирует Сяо-Джан Ли (Xiao-Jiang Li), нейробиолог из Университета Эмори (Emory University, США). Он считает, что исследователям следует поработать над этой проблемой на нечеловекообразных обезьянах, прежде чем продолжать модифицировать геномы человеческих эмбрионов, используя такой метод как CRISPR.

Этика экспериментов

Тетсуйя Ишии (Tetsuya Ishii), специалист по биоэтике Университета Хоккайдо (Hokkaido University, Япония), не видит проблем со способом проведения экспериментов: местный этический комитет одобрил их, а доноры яйцеклеток дали информированное согласие – однако он задается вопросом насчет необходимости таких экспериментов. «Внедрение мутации CCR5Δ32 и попытка исправления даже нежизнеспособных эмбрионов – это лишь игра с эмбрионами человека», – говорит Ишии.

Группа Фана сообщает в публикации, что важно проводить эксперименты, подтверждающие принцип редактирования эмбрионов человека, а легальные аспекты модификации зародышевых клеток обсуждаемы. «Мы полагаем, что любая попытка создания генетически модифицированных людей путем модификации эмбрионов на ранней стадии должна быть строго запрещена до тех пор, пока мы не сможем решить этические и научные вопросы», – пишут исследователи.

По мнению Дэли, существует очевидная разница между работой Фана и исследованием, одобренным в феврале 2016 г. британскими контролирующими органами, позволившими использовать метод CRISPR для редактирования эмбрионов человека. В тех экспериментах, выполняемых под руководством специалиста по биологии развития Кэти Ниакан (Kathy Niakan) из Института Френсиса Крика (Francis Crick Institute, Великобритания ) для исследования причин прерывания беременности, будут инактивированы гены, участвующие в раннем развитии человека. (Такая работа будет проведена на жизнеспособных эмбрионах, однако, условия требуют остановки экспериментов через 14 дней).

Ранее в этом году специалист по биологии развития Робин Лавелл-Бэдж (Robin Lovell-Badge), также являющийся сотрудником Института Френсиса Крика, сообщил Nature, что, по его мнению, тщательно рассмотренное британскими контролирующими органами одобрение может подтолкнуть других ученых, заинтересованных в продвижении исследований по редактированию эмбрионов. «Если они делают это в Китае, вскоре мы сможем увидеть появление множества публикаций», – говорит ученый.

В то время как работа Ниакан отвечает на фундаментальные вопросы эмбриологии, работа Фана является доказательством принципа того, что необходимо сделать для получения организма с устойчивостью к ВИЧ, отмечает Дэли. «Это означает, что наука движется вперед, не ожидая общего соглашения после споров о медицинской оправданности такого подхода», – поясняет ученый.

Ученые редактировали эмбрионы человека на ранней стадии. (фото: Yorgos Nikas/SPL)

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature doi:10.1038/nature.2016.19718

Литература:1. Kang, X. et al. J. Assist. Reprod. Genet. http://dx.doi.org/10.1007/s10815-016-0710-8 (2016).2. Liang, P. et al. Protein Cell 6, 363–372 (2015).

Page 5
Исследователи разрабатывают персонализированные вакцины от рака

Персонализированная медицина возведена в крайнюю степень: противораковые вакцины создаются для каждого пациента в соответствии со специфическими мутациями его опухоли. Первые клинические испытания позволяют надеяться, что крайность однажды станет рутиной, но только если разработчики лекарств смогут увеличить и ускорить производство препаратов по индивидуальному заказу.

Новый высокоэффективный метод лечения рака предстательной железы

Результаты нового исследования, продолжавшегося пять лет, показали, что метод стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) представляет собой высоко эффективный метод лечения рака предстательной железы.

Одна из крупнейших в мире фармацевтических компаний AstraZeneca запустила крупный проект, целью которого является компиляция геномных и медицинских данных, которые будут получены у двух миллионов человек в течение следующего десятилетия. Благодаря этому AstraZeneca и ее сотрудники надеются выявить редкие генетические варианты, ассоциированные с развитием заболеваний человека и ответом его организма на проводимое лечение.

Опухолевые клетки нередко изобретают способ выживания даже при токсичной химиотерапии. Исследовательская группа, возглавляемая учеными из Медицинского центра Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC, США), обнаружила метод воздействия на процесс, который опухолевые клетки используют для избегания действия стандартных противораковых препаратов.

Новый метод снизит накопление дефектного белка при болезни Хантингтона

Исследование, результаты которого опубликованы в журнале Neuron, предлагает новый метод борьбы с повреждениями, возникающими при болезни Хантингтона.

Новая стратегия лечения повреждений центральной нервной системы

Нейробиологи из Калифорнийского Университета Сан-Диего (США) продемонстрировали, как молекулярные сигналы, которые руководят развитием нервной системы, можно использовать для восстановления после травматического повреждения.

Уникальный анализ крови позволяет оценить степень фиброза печени

Ученые и врачи из Университета Ньюкасла (Великобритания) разработали новый метод генетического анализа крови, который диагностирует фиброз печени еще до появления первых признаков заболевания.

Технологию CRISPR можно использовать для создания устойчивости к ВИЧ

Китайские ученые применили технологию CRISPR для внедрения мутации устойчивости к ВИЧ в эмбрионы человека. Их работа, в которой метод CRISPR использовался на нежизнеспособных эмбрионах, является уже вторым исследованием, в котором метод генного редактирования применялся на человеческих эмбрионах.

Терапия стволовыми клетками не несет риска развития рака

Результаты исследования, полученные учеными из Wellcome Trust Sanger Institute (Великобритания), показали, что терапевтические стволовые клетки можно получить без генетических изменений, связанных с риском развития рака. Полученные данные помогут создать методы регенеративной терапии на основе применения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) – клеток, получаемых путем репрограммирования здоровых клеток организма в стволовое состояние.

ВИЧ может формировать устойчивость к системе редактирования CRISPR/Cas9

Метод генетического редактирования CRISPR/Cas9 после небольшой доработки можно использовать в качестве эффективного противовирусного средства, сообщается в исследовании, результаты которого опубликованы в журнале Cell Reports.

cbio.ru


Смотрите также