Апоптоз что это такое


АПОПТО́З

Авторы: В. Б. Черняк, В. П. Скулачёв

АПОПТО́З (от греч. ἀπόπτωσις – опа­де­ние), про­цесс са­мо­раз­ру­ше­ния кле­ток по ге­не­ти­че­ски де­тер­ми­ни­ро­ван­ной про­грам­ме в от­вет на оп­ре­де­лён­ные внеш­ние или внутр. сти­му­лы; один из ви­дов за­про­грам­ми­ро­ван­ной ги­бе­ли кле­ток (ЗГК). В от­ли­чие от слу­чай­ной ги­бе­ли кле­ток при по­вре­ж­де­нии, А. – нор­маль­ный фи­зио­ло­гич. про­цесс. Иные фор­мы ЗГК встре­ча­ют­ся на­мно­го ре­же и изу­чены зна­чи­тель­но ху­же, чем А., по­это­му тер­ми­ны «А.» и «ЗГК» час­то ис­пользу­ют­ся как си­но­ни­мы. А. ха­рак­те­рен для всех мно­го­кле­точ­ных эу­ка­ри­от. ЗГК с ря­дом при­зна­ков А. на­блю­да­ет­ся так­же у дрож­жей, где она иг­ра­ет роль в под­дер­жа­нии рав­но­ве­сия в по­пу­ля­ции кле­ток. В боль­шин­ст­ве слу­ча­ев А. слу­жит про­яв­ле­ни­ем т. н. са­му­рай­ско­го за­ко­на био­ло­гии («луч­ше уме­реть, чем оши­бить­ся»). Со­глас­но это­му за­ко­ну, жи­вая сис­те­ма об­ла­да­ет ме­ха­низ­ма­ми са­мо­ли­к­ви­да­ции, ко­то­рые вклю­ча­ют­ся, ес­ли она не справ­ля­ет­ся со сво­ей функ­ци­ей и ока­зы­ва­ет­ся не­же­ла­тель­ной для сис­тем с бо­лее вы­со­ким по­ло­же­ни­ем в био­ло­гич. ие­рар­хии. Яв­ле­ния за­про­грам­ми­ро­ван­ной ги­бе­ли опи­са­ны так­же для ми­то­хон­д­рий (ми­топ­тоз), групп кле­ток и ор­га­нов (ор­га­ноп­тоз) и це­ло­го ор­га­низ­ма (фе­ноп­тоз).

ЗГК хо­ро­шо из­вест­на в био­ло­гии как один из ме­ха­низ­мов эм­брио­наль­но­го раз­ви­тия (напр., от­ми­ра­ние хво­ста у го­лова­сти­ка, ран­ние эта­пы фор­ми­ро­ва­ния паль­цев у эм­брио­на по­зво­ноч­ных). Кон­цеп­ция А. как об­щей био­ло­гич. про­грам­мы сфор­му­ли­ро­ва­на англ. учё­ны­ми Дж. Кер­ром, А. Вил­ли и А. Кьюр­ри в 1972. Они же пред­ло­жи­ли и сам тер­мин. Урав­но­ве­ши­вая де­ле­ние кле­ток (ми­тоз), А. уча­ст­ву­ет в под­дер­жа­нии го­мео­ста­за ор­га­низ­ма. Иг­ра­ет центр. роль в им­мун­ных процессах, обес­пе­чи­вая, в ча­ст­но­сти, ги­бель не­зре­лых Т-лим­фо­цитов, реа­ги­рую­щих на «cвои» ан­ти­ге­ны, и фор­ми­ро­ва­ние раз­но­об­ра­зия В-лим­фо­ци­тов. Вы­клю­че­ние про­грам­мы А. ве­дёт к раз­ви­тию ра­ка и ау­то­им­мун­ных за­бо­ле­ва­ний. За­щит­ная функ­ция А. про­яв­ля­ет­ся в са­мо­унич­то­же­нии кле­ток, по­вре­ж­дён­ных стрес­са­ми или за­ра­жён­ных ви­ру­са­ми. Этот ме­ха­низм на­прав­лен на пре­дот­вра­ще­ние раз­ви­тия ин­фек­ции, об­ра­зо­ва­ния ге­не­ти­че­ски из­менён­ных кле­ток и кле­ток, об­ра­зую­щих ток­сич­ные для ор­га­низ­ма ве­ще­ст­ва. У выс­ших рас­те­ний ги­бель кле­ток, ок­ру­жаю­щих за­ра­жён­ный уча­сток (т. н. ги­пер­чув­ст­ви­тель­ный от­вет), яв­ля­ет­ся осн. ме­ха­низ­мом за­щи­ты от ин­фек­ции. Из­бы­точ­ный А. кле­ток во­круг по­вре­ж­дён­ных уча­ст­ков тка­ни ве­дёт к раз­ви­тию ише­мич. на­ру­ше­ний в серд­це (ин­фаркт) и в моз­ге (ин­сульт), а так­же к пост­трав­ма­ти­че­ским по­вре­ж­де­ни­ям по­зво­ноч­ни­ка. А. нерв­ных кле­ток оп­ре­де­ля­ет раз­ви­тие ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ных за­бо­ле­ва­ний (бо­лез­ни Альц­гей­ме­ра, Пар­кин­со­на, Хан­тинг­то­на), а А. лим­фо­ци­тов, по-ви­ди­мо­му, ле­жит в ос­но­ве раз­ви­тия СПИДа.

Осн. мор­фо­ло­гич. при­зна­ка­ми А. яв­ля­ют­ся ок­руг­ле­ние и сжа­тие клет­ки, при­во­дя­щие к её от­де­ле­нию от тка­ни, об­ра­зо­ва­ние ко­рот­ко­жи­ву­щих взду­тий («блеб­бов») на её по­верх­но­сти, сжа­тие и фраг­мен­та­ция яд­ра и, на­ко­нец, рас­пад на ок­ру­жён­ные мем­бра­ной фраг­мен­ты – апоп­тоз­ные тель­ца. Один из ран­них при­зна­ков А. – по­яв­ле­ние на по­верх­но­сти клет­ки фос­фа­ти­дил­се­ри­на – фос­фо­ли­пи­да, ко­то­рый в нор­ме на­хо­дит­ся на внут­рен­ней по­верх­но­сти кле­точ­ной мем­бра­ны. Это слу­жит сиг­на­лом для мак­ро­фа­гов и др. фа­го­ци­ти­рую­щих кле­ток, ко­то­рые по­гло­ща­ют апоп­тоз­ные клет­ки и тель­ца, не по­зволяя их со­дер­жи­мо­му вый­ти в ок­ру­жаю­щую сре­ду и вы­звать вос­па­лит. ре­ак­цию. Важ­ней­шие от­ли­чит. при­зна­ки А. – кон­ден­са­ция хро­ма­ти­на (ядер­но­го ком­плек­са ДНК и бел­ков) и по­сле­до­ва­тель­ная упо­ря­до­чен­ная фраг­мен­та­ция ДНК при уча­стии фер­мен­тов – ядер­ных эн­до­нук­ле­аз, ко­то­рые ак­ти­ви­ру­ют­ся при А. и по­сле­до­ва­тель­но рас­ще­п­ля­ют хро­мо­сом­ную ДНК на фраг­мен­ты до 200 пар нук­лео­ти­дов.

Изу­че­ние А. у не­ма­то­ды и у др. эу­ка­ри­от по­зво­ли­ло иден­ти­фи­ци­ро­вать ге­ны, кон­тро­ли­рую­щие эту про­грам­му. Один из них ко­ди­ру­ет спе­ци­фич. про­теа­зу, го­мо­ло­ги ко­то­рой (кас­па­зы) со­став­ля­ют це­лое се­мей­ст­во (из­вест­но 12) у выс­ших эу­ка­ри­от. Рас­ще­п­ляя и ак­ти­ви­руя друг дру­га в хо­де кас­ка­да ре­ак­ций, кас­па­зы уси­ли­ва­ют пер­во­нач. сиг­нал и обес­пе­чи­ва­ют раз­ру­ше­ние кле­т­ки.

Сиг­нал к за­пус­ку А. мо­жет по­сту­пить клет­ке из­вне от спе­ци­фических ре­цеп­то­ров не­ко­то­рых ци­то­ки­нов (напр., фак­то­ра нек­ро­за опу­хо­лей) или от внут­ри­кле­точ­ных сис­тем (напр., при ре­п­ли­ка­ции ДНК, сек­ре­ции бел­ков и др.) при на­ру­ше­нии их функ­цио­ни­ро­ва­ния. В обо­их слу­ча­ях пе­ре­да­ча сиг­на­ла А. тре­бу­ет до­пол­нит. ме­ха­низ­мов уси­ле­ния, ко­то­рые обес­пе­чи­ва­ют­ся др. бел­ка­ми, при­над­ле­жа­щи­ми к т. н. се­мей­ст­ву Bcl-2. Их ак­ти­ва­ция со­про­во­ж­да­ет­ся вы­хо­дом в ци­то­плаз­му бел­ков из меж­мем­бран­но­го про­стран­ст­ва ми­то­хон­д­рий, в т. ч. ци­то­хро­ма $c$, уча­ст­вую­ще­го в кле­точ­ном ды­ха­нии. При его свя­зы­ва­нии в ци­то­плаз­ме с адап­тор­ным бел­ком Apaf-1 об­ра­зу­ет­ся ги­гант­ский ком­плекс – апоп­то­со­ма, в ко­то­ром про­ис­хо­дит ак­ти­ва­ция од­ной из кас­паз. На­ря­ду с ци­то­хро­мом $c$ из ми­то­хон­д­рий вы­хо­дит бе­лок AIF, вы­зы­ваю­щий не­за­ви­си­мую от кас­паз фраг­мен­та­цию ДНК и ги­бель клет­ки, а так­же неск. др. бел­ков, уси­ли­ваю­щих апоп­тоз.

Важ­ную роль в ме­ха­низ­ме А. иг­ра­ют ио­ны $\ce{Ca^{2+}}$, це­ра­мид (про­дукт гид­ро­ли­за сфин­го­ли­пи­дов) и ак­тив­ные фор­мы ки­сло­ро­да (АФК). При по­вы­ше­нии их кон­цен­тра­ции в ци­то­плаз­ме за­пус­ка­ют­ся и уси­ли­ва­ют­ся сиг­наль­ные ме­ха­низ­мы А. Дол­го­жи­ву­щие АФК (напр., пе­р­оксид во­до­ро­да) уча­ст­ву­ют так­же в меж­кле­точ­ной пе­ре­да­че сиг­на­ла апоптоза.

В се­мей­ст­во Bcl-2 вхо­дят так­же бел­ки, бло­ки­рую­щие вы­ход ци­то­хро­ма $c$ из ми­то­хон­д­рий и ин­ги­би­рую­щие А. Др. се­мей­ст­во бел­ков (IAP) вклю­ча­ет ин­ги­би­то­ры кас­паз, бло­ки­рую­щие А. на за­вер­шаю­щих ста­ди­ях. Ак­ти­ва­ция ан­ти­апоп­тоз­ных бел­ков (на­ря­ду с инак­ти­ва­ци­ей про­апоп­тоз­ных, та­ких, как бе­лок р53) ха­рак­тер­на для мн. ти­пов опу­хо­лей, что обес­пе­чи­ва­ет бес­кон­троль­ное раз­мно­же­ние ра­ко­вых кле­ток и их по­вы­шен­ную ус­той­чи­вость к хи­мио- и ра­дио­те­ра­пии.

bigenc.ru

12.2. Определение понятия «апоптоз»

Апоптоз или запрограммированная (контролируемая) клеточная гибель представляет собой активную форму гибели клетки многоклеточного организма, являющуюся результатом реализации ее генетической программы в ответ на внешние или внутренние сигналы и требующую затрат энергии и синтеза макромолекул de novo. Морфологически апоптоз проявляется в уменьшении размера клетки, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду.

12.3. Роль апоптоза в жизни здорового организма

В многоклеточном организме апоптоз является повсеместно и постоянно происходящим процессом. Апоптоз играет ключевую роль в эмбриональном развитии, процессе метаморфоза, нормальном обновлении тканей. Благодаря апоптозу обеспечивается возрастная инволюция половых желез, тимуса, гепатоцитов, нейронов, костей, некоторые иммунные процессы и т.д. В частности, с помощью апоптоза из организма удаляются нежелательные или потенциально опасные клетки, например, аутореактивные Т-лимфоциты, инфицированные вирусами клетки, опухолевые клетки и т.д. Цитотоксические Т-лимфоциты и натуральные киллеры (НК) осуществляют элиминацию аллогенных и злокачественно трансформированных клеток путем индукции в них апоптоза. Апоптоз может нести ответственность и за ослабление или прекращение иммунных реакций.

Доказана роль апоптоза в развитии старения. Нарушение процесса физиологической клеточной гибели может привести к развитию патологических состояний и забо­леваний, проявлениями которых могут быть как дегенеративные, так и пролиферативные изменения. В частности, активация апоптоза является одним из патогенетических звеньев СПИДа, нейродегенеративных и миелодиспластических процессов, ишемических поражений тканей и органов. Ингибирование апоптоза лежит в основе разви­тия опухолей, ряда аутоиммунных и вирусных заболеваний. В последние годы выявлена роль апоптоза как патогенетического фактора в развитии атеросклероза, инфаркта миокарда, травм, ишемии/реперфузии и др. Изучение роли апоптоза в развитии различных видов патологии мо­жет дать возможность его направленной коррекции и повысить тем самым эффективность лечения многих заболеваний.

Тонкий, строго контролируемый баланс процессов апоптоза, пролиферации, дифференцировки и стабильного функционирования клеток (адгезии, передвижения и т.д.) рассматривается не только как ведущий механизм клеточного гомеостаза на уровне целостного многоклеточного организма, но и как главное условие его нормальной жизни. Показано, что роль апоптоза в популяциях неделящихся или слабо делящихся клеток минимальна или незначительна. В то же время в популяциях интенсивно делящихся клеток роль апоптоза огромна в силу того, что процесс апоптоза уравновешивает процессы пролиферации и дифференцировки клеток и поддерживает необходимую численность клеточной популяции.

Принято считать, что интенсивность апоптоза наиболее высока в период эмбриогенеза. В последующие периоды онтогенеза она снижается и достигает минимума в старости, сохраняясь лишь в тканях с интенсивно делящимися клетками (гемопоэтическая ткань костного мозга, ворсинки слизистой тонкого кишечника и др.). Чем плотнее контакты между клетками и с межклеточным матриксом, тем слабее выражен их апоптоз, и наоборот. Установлено, что в обеспечении межклеточных контактов важная роль принадлежит мембранным ФАВ-интегринам. Среди ФАВ, защищающих клетки от апоптоза, следует назвать такие цитокины, как фактор роста фибробластов, коллаген II, фактор роста нервов, эритропоэтин, ИЛ-10, ИЛ-7 и многие другие, обеспечивающие жизненную активность соответственно фибробластов, хондроцитов, нейронов, эритроидных клеток, клеток миелоидного ряда, клеток лимфоидного ряда и мн. др. К цитокинам, способствующим развитию апоптоза, относятся фактор некроза опухолей -ФНО (TNF-), рост-трансформирующий фактор-(TGF), хемокин MIP-1, ИФН-и др.

Роль апоптоза в жизни здорового организма заключается в:

  • поддержании численности клеточной популяции на необходимом для организма уровне;

  • определении формы и размеров организма и его составных частей;

  • обеспечении правильного, адекватного потребностям организма, соотношения численности, размеров и формы клеток различных типов;

  • адекватном изменении числа клеток под влиянием различных как экзогенных, так и эндогенных сигналов;

  • обеспечении селекции разновидностей клеток внутри популяции, в том числе в удалении из нее генетически дефектных клеток.

studfiles.net

Патологическая анатомия: Апоптоз

Патологическая анатомия Конспект лекций. Минск: Международный государственный экологический университет имени А. Д. Сахарова, 2009.

4.2. Апоптоз

Апоптоз, или запрограммированная смерть клетки, представляет собой процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы активируя генетическую программу приводят к гибели клетки и ее эффективному удалению из ткани. Апоптоз — это механизм гибели клеток, который имеет ряд отличительных биохимических и морфологических признаков от некроза.

Апоптоз — это биохимически специфический тип гибели клетки, который характеризуется активацией нелизосомальных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец (“апоптотические тельца”), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками.

Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. Он играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размеров органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, пример — опухолевый рост. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, пример — атрофия.

Морфологические проявления апоптоза

Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровне. При окраске гематоксилин-эозином апоптоз определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки выглядят как округлые или овальные скопления интенсивно эозинофильной цитоплазмы с плотными фрагментами ядерного хроматина. Поскольку сжатие клетки и формирование апоптотических телец происходит быстро и также быстро они фагоцитируются, распадаются или выбрасываются в просвет органа, то на гистологических препаратах он обнаруживается в случаях его значительной выраженности. К тому же апоптоз — в отличие от некроза — никогда не сопровождается воспалительной реакцией, что также затрудняет его гистологическое выявление (см. таблицу 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика некроза и апоптоза

Признак

Апоптоз

Некроз

Индукция

Активируется физиологическими или патологическими стимулами

Различная в зависимости от повреждающего фактора

Распространенность

Одиночная клетка

Группа клеток

Биохимические изменения

Энергозависимая фрагментация ДНК эндогенными эндонуклеазами.

Лизосомы интактные.

Нарушение или прекращение ионного обмена.

Из лизосом высвобождаются ферменты.

Распад ДНК

Внутриядерная конденсация с расщеплением на фрагменты

Диффузная локализация в некротизированной клетке

Целостность клеточной мембраны

Сохранена

Нарушена

Морфология

Сморщивание клеток и фрагментация с формированием апоптотических телец с уплотненным хроматином

Набухание и лизис клеток.

Воспалительный ответ

Нет

Обычно есть

Удаление погибших клеток

Поглощение (фагоцитоз) соседними клетками

Поглощение (фагоцитоз) нейтрофилами и макрофагами.

Наиболее четко морфологические признаки выявляются при электронной микроскопии. Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно:

Сжатие клетки. Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно. Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы. Этот фермент вызывает прогрессивное образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим клеткам эпителия.

Конденсация хроматина. Это наиболее характерное проявление апоптоза. Хроматин конденсируется по периферии, под мембраной ядра, при этом образуются четко очерченные плотные массы различной формы и размеров. Ядро же может разрываться на два и более фрагментов.

Механизм конденсации хроматина изучен достаточно хорошо. Эти изменения связаны с расщеплением ядерной ДНК в местах, связывающих отдельные нуклеосомы, что приводит к развитию большого количества фрагментов, в которых число пар оснований делится на 180-200. Эти фрагменты дают характерную картину лестницы при электрофорезе. Эта картина отличается от таковой при некрозе клеток, где длина фрагментов ДНК варьирует. Фрагментация ДНК в нуклеосомах происходит под действием кальций-чувствительной эндонуклеазы. Эндонуклеаза в некоторых клетках находится постоянно (например, тимоцитах), где она активируется появлением в цитоплазме свободного кальция, а в других клетках она синтезируется перед началом апоптоза. Однако еще не установлено, каким образом после расщепления ДНК эндонуклеазой происходит конденсация хроматина.

Формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец. В апоптотической клетке первоначально формируются глубокие впячивания поверхности с образованием полостей, что приводит к фрагментации клетки с формированием окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с или без фрагментов ядра.

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец окружающими здоровыми клетками, или паренхиматозными, или макрофагами. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.

Фагоцитоз апоптотических телец макрофагами или другими клетками активируется рецепторами на этих клетках, которые захватывают и поглощают апоптотические клетки. Одним из таких рецепторов на макрофагах является рецептор витронектина, который является b3-интегрином и активирует фагоцитоз апоптотических нейтрофилов.

Апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:

Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез) и метаморфоза. Несмотря на то, что при эмбриогенезе апоптоз не всегда является отражением “запрограммированной смерти клетки”, это определение апоптоза широко используется различными исследователями.

Гормон-зависимая инволюция органов у взрослых, например, отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезия фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессия молочной железы после прекращения лактации.

Удаление некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции

Гибель отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли.

Гибель клеток иммунной системы, как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, а также гибель аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе.

Патологическая атрофия гормон-зависимых органов, например, атрофия предстательной железы после кастрации и истощение лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами.

Патологическая атрофия паренхиматозных органов после обтурации выводных протоков, что наблюдается в поджелудочной и слюнных железах, почках.

Гибель клеток, вызванная действием цитотоксических Т-клеток, например, при отторжении трансплантата и болезни “трансплантат против хозяина”.

Повреждение клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например, при вирусном гепатите, когда фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени как тельца Каунсильмена.

Гибель клеток при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов.

Регуляция апоптоза

Апоптоз это генетически контролируемая смерть клетки. В настоящее время выявлено большое число генов, которые кодируют вещества, необходимые для регуляции апоптоза. Многие из этих генов сохранились в ходе эволюции - от круглых червей до насекомых и млекопитающих. Некоторые из них обнаруживаются также в геноме вирусов. Таким образом, основные биохимические процессы апоптоза в разных экспериментальных системах (в основном исследования ведутся на круглых червях и мухах) являются идентичными, поэтому результаты исследований можно прямо переносить на другие системы (например, организм человека).

Апоптоз может регулироваться:

внешними факторами, автономными механизмами.

А. Воздействие внешних факторов.

Апоптоз может регулироваться действием многих внешних факторов, которые ведут к повреждению ДНК. При невосстановимом повреждении ДНК путем апоптоза происходит элиминация потенциально опасных для организма клеток. В данном процессе большую роль играет ген супрессии опухолей р53. К активации апоптоза также приводят вирусные инфекции, нарушение регуляции клеточного роста, повреждение клетки и потеря контакта с окружающими или основным веществом ткани. Апоптоз — это защита организма от персистенции поврежденных клеток, которые могут оказаться потенциально опасными для многоклеточного организма.

При стимуляции тканей каким-либо митогеном ее клетки переходят в состояние повышенной митотической активности, которая обязательно сопровождается некоторой активацией апоптоза. Судьба дочерних клеток, выживут ли они или подвергнутся апоптозу, зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза:

ингибиторы включают факторы роста, клеточный матрикс, половые стероиды, некоторые вирусные белки; активаторы включают недостаток факторов роста, потеря связи с матриксом, глюкокортикоиды, некоторые вирусы, свободные радикалы, ионизирующая радиация.

При воздействии активаторов или отсутствии ингибиторов происходит активация эндогенных протеаз и эндонуклеаз. Это приводит к разрушению цитоскелета, фрагментации ДНК и нарушению функционирования митохондрий. Клетка сморщивается, однако мембрана ее остается интактной, но повреждение ее приводит к активации фагоцитоза. Погибшие клетки распадаются на небольшие окруженные мембраной фрагменты, которые обозначаются как апоптотические тельца. Воспалительная реакция на апоптотические клетки не возникает.

В. Автономный механизм апоптоза.

При развитии эмбриона различают три категории автономного апоптоза: морфогенетический, гистогенетический и филогенетический.

Морфогенетический апоптоз участвует в разрушении различных тканевых зачатков. Примерами являются:

-разрушение клеток в межпальцевых промежутках; -гибель клеток приводит к разрушению избыточного эпителия при слиянии небных отростков при формировании твердого неба.

-гибель клеток в дорсальной части нервной трубки во время смыкания, что необходимо для достижения единства эпителия, двух сторон нервной трубки и связанной с ними мезодермы.

Нарушение морфогенетического апоптоза в этих трех локализациях приводят к развитию синдактилии, расщеплению твердого неба и spina bifida соответственно.

Гистогенетический апоптоз наблюдается при дифференцировке тканей и органов, что наблюдается, например, при гормональнозависимой дифференцировке половых органов из тканевых зачатков. Так, у мужчин клетками Сертоли в яичках плода синтезируется гормон, который вызывает регрессию протоков Мюллера (из которых у женщин формируются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища) путем апоптоза.

Филогенетический апоптоз участвует в удалении рудиментарных структур у эмбриона, например, пронефроса.

При различных состояниях может наблюдаться как ускорение, так и замедление апоптоза. Несмотря на то, что апоптоз может быть активирован различными факторами, характерными для определенных типов клеток, однако конечный путь апоптоза регулируется точно установленными генами и является общим, независимо от причины активации апоптоза.

Все факторы, усиливающие или ослабляющие апоптоз, могут действовать

—прямо на механизм гибели клетки, —опосредованно путем влияния на регуляцию транскрипции.

В некоторых случаях влияние этих факторов на апоптоз является решающим (например, при глюкокортикоид-зависимом апоптозе тимоцитов), а в других не имеет особой важности (например, при Fas- и TNF-зависимом апоптозе). В процессе регуляции принимает участие большое количество веществ, наиболее изученными из них являются вещества из семейства bcl-2

Bcl-2 ген впервые был описан как ген, который транслоцируется в клетках фолликулярной лимфомы и ингибирует апоптоз. При дальнейших исследованиях оказалось, что Bcl-2 является мультигеном, который обнаруживается даже у круглых червей. Также гомологичные гены были обнаружены в некоторых вирусах. Все вещества, относящиеся к данному классу делятся на активаторы и ингибиторы апоптоза.

К ингибиторам относятся: bcl-2, bcl-xL, Mcl-1, bcl-w, аденовирусный E1B 19K, Эпштейн-Барр-вирусный BHRF1.

К активаторам относятся bax, bak, Nbk/Bik1, Bad, bcl-xS.

Члены этого семейства взаимодействуют друг с другом. Одним из уровней регуляции апоптоза является взаимодействие белок-белок. Белки семейства bcl-2 формируют как гомо- так и гетеродимеры. Например, bcl-2-ингибиторы могут образовать димеры bcl-2-активаторами. Таким образом жизнеспособность клеток зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза. Например, bcl-2 взаимодействует с bax, при этом при преобладании первого жизнеспособность клетки повышается, при избытке второго — уменьшается. К тому же белки семейства bcl-2 могут взаимодействовать с белками, не относящимися к этой системе. Например, bcl-2 может соединятся с R-ras, который активирует апоптоз. Другой белок, Bag-1, усиливает способность bcl-2 ингибировать апоптоз.

В настоящее время принято считать, что гены, участвующие в регуляции роста и развития опухолей (онкогены и гены-супрессоры опухолей), играют регулирующую роль в индукции апоптоза. К ним относятся:

bcl-2 онкоген, который ингибирует апоптоз, вызванный гормонами и цитокинами, что приводит к повышению жизнеспособности клетки;

белок bax (также из семейства bcl-2) формирует димеры bax-bax, которые усиливают действие активаторов апоптоза. Отношение bcl-2 и bax определяет чувствительность клеток к апоптотическим факторам и является “молекулярным переключателем”, который определяет, будет ли происходит рост или атрофия ткани.

c-myc онкоген, чей белковый продукт может стимулировать либо апоптоз, либо рост клеток (при наличии других сигналов выживания, например, bcl-2 )

ген р53, который в норме активирует апоптоз, но при мутации или отсутствии (что обнаружено в некоторых опухолях) повышает выживаемость клеток. Установлено, что р53 необходим для апоптоза при повреждении клетки ионизирующим излучением, однако при апоптозе, вызванном глюкокортикоидами и при старении, он не требуется.

Снижение апоптоза

Продукт р53 гена следит за целостностью генома при митозе. При нарушении целостности генома клетка переключается на апоптоз. Наоборот, белок bcl-2 ингибирует апоптоз. Таким образом, недостаток р53 или избыток bcl-2 приводит к накоплению клеток: эти нарушения наблюдаются в различных опухолях. Изучение факторов регулирующих апоптоз имеет важное значение в разработке лекарственных препаратов, усиливающих гибель клеток злокачественных новообразований.

Аутоиммунные заболевания могут отражать нарушения в индукции апоптоза лимфоидных клеток, способных реагировать с собственными антигенами. Например, при системной красной волчанке наблюдается нарушение Fas-рецепторов на клеточной поверхности лимфоцитов, что ведет к активации апоптоза. Некоторые вирусы повышают свою выживаемость путем ингибирования апоптоза инфицированных клеток, например, вирус Эпштейна-Барра может воздействовать на обмен bcl-2.

Ускорение апоптоза

Ускорение апоптоза доказано при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), нейротрофических заболеваниях и некоторых заболеваниях крови, при которых наблюдается дефицит каких-либо форменных элементов. При СПИДе вирус иммунодефицита может активировать CD4 рецептор на неинфицированных Т-лимфоцитах, ускоряя таким образом апоптоз, что приводит к истощению клеток данного типа.

Значение апоптоза в развитии организма и патологических процессах

Апоптоз играет важную роль в развитии млекопитающих и различных патологических процессах. Функционирование bcl-2 требуется для поддержания жизнеспособности лимфоцитов, меланоцитов, эпителия кишечника и клеток почек во время развития эмбриона. bcl-x необходим для ингибирования смерти клеток в эмбриогенезе, особенно в нервной системе. Bax необходим для апоптоза тимоцитов и поддержания жизнеспособности сперматозоидов во время их развития. р53 является геном супрессии опухолей, поэтому в эмбриогенезе особой роли не играет, но обязательно необходим для супрессии опухолевого роста. У мышей, у которых отсутствовали оба р53 гена, наблюдалась чрезвычайно высокая склонность к развитию злокачественных опухолей в результате полного или частичного нарушения апоптоза предопухолевых клеток. Усиленный синтез белка, кодируемого bcl-2 геном, приводит к подавлению апоптоза и, соответственно, развитию опухолей; данный феномен обнаружен в клетках В-клеточной фолликулярной лимфомы.

При лимфопролиферативных заболеваниях и похожей на системную красную волчанку болезни у мышей наблюдается нарушение функции Fas-лиганда или Fas-рецептора. Повышенный синтез Fas-лиганда может предупреждать отторжение трансплантата. Апоптоз является частью патологического процесса при инфицировании клетки аденовирусами, бакуловирусами, ВИЧ и вирусами гриппа. Ингибирование апоптоза наблюдается при персистировании инфекции, в латентном периоде, а при усиленной репликации аденовирусов, бакуловирусов, возможно герпесвирусов, вируса Эпштейн-Барра и ВИЧ наблюдается активация апоптоза, что способствует широкому распространению вируса. При нейродистрофических заболеваниях наблюдается нарушение функции гена (iap-гена), сходного с ингибитором апоптоза бакуловирусов.

Итак, прямая связь апоптоза и многих патологических состояний очевидна. Исследования нарушения функции многих генов, регулирующих апоптоз дают возможность разрабатывать совершенно новые направления в терапии этих заболеваний. Разработка лекарственных средств, которые смогут регулировать апоптоз, откроет новые возможности в лечении злокачественных опухолей, вирусных инфекций, некоторых заболеваний нервной системы, иммунодефицитов и аутоиммунных заболеваний. Например, при злокачественных опухолях и лимфопролиферативных заболеваниях требуется усилить апоптоз, а при заболеваниях, характеризующихся поражением клеток, необходимо ослабить его.

www.ritual-service.ru

Апоптоз клетки. Биологическое значение и его роль.

Апоптоз — это генетически запрограммированное самоубийство клетки. Данный процесс может происходить в различных ситуациях, прежде всего в процессе эмбрионального развития либо в случаях серьёзных повреждений генетического материала при воздействии на клетки специфических сигналов, побуждающих их к самоуничтожению.

Смерть живой клетки может произойти двумя путями — апоптоза или некроза. Хотя конечный результат обоих процессов для клетки одинаков, в их протекании наблюдаются существенные различия. Некроз — это спонтанное, неконтролируемое омертвение клеток и тканей под воздействием неблагоприятных механических, физических или химических факторов, а вот апоптотическая гибель клетки является следствием активации ряда белковых соединений, транскрипционных и генных факторов.

Важным различием между некрозом и апоптозом является и тот факт, что при некрозе происходит совершенно беспорядочная фрагментация ДНК, за которой следует её необратимый структурно-функциональный распад и выброс содержимого омертвевшей клетки наружу. Частицы мёртвых клеток вылавливаются специализированными клетками иммунной системы, и эта защитная реакция организма сопровождается острым воспалительным процессом в области некроза. Апоптоз же затрагивает одиночные клетки, не распространяясь на целые участки тканей.

Апоптоз как генетически запрограммированное самоубийство клетки играет ключевую роль в ряде процессов развития организма, его нормальной жизнедеятельности и регенерации тканей. Данное явление повсеместно используется живыми организмами в целях контролируемой ликвидации клеток на разных стадиях развития особи. Апоптоз играет жизненно важную роль в развитии нервной системы. Он же, в частности, делает возможным формирование частей тела в результате отмирания ненужных участков тканей; так, наши ладони формируются именно путём разрушения клеток в межпальцевых промежутках. Как показывают исследования, апоптоз приобретает ключевое значение по завершении процессов развития организма, обеспечивая планомерную замену старых клеток новыми и регулируя их численность в соответствии с потребностями зрелого организма.

К известным примерам гормон-зависимой апоптотической гибели клеток относится отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрофия простаты после кастрации и регрессия молочной железы после прекращения лактации. Кроме того, апоптоз выполняет важную защитную функцию, помогая организму избавляться от опасных для него клеток, образующихся в процессе онтогенеза, в том числе клеток злокачественных опухолей или инфицированных вирусами.

Процесс апоптоза.

Сегодня считается, что формирование механизма апоптотической гибели клеток является одним из самых ранних и фундаментальных достижений эволюции, результатом которой стало появление всё более сложных многоклеточных организмов. Хотя апоптоз еще не раскрыл учёным всех своих тайн, основные его этапы уже достаточно хорошо изучены. Первой легко узнаваемой стадией этого процесса является сжатие клетки и конденсация хроматина на одном из полюсов мембраны клеточного ядра.

При этом образуются чётко очерченные плотные массы различной формы и размеров. На следующей стадии происходит конденсация цитоплазмы и формирование в ней полостей, что приводит к образованию углублений в гладкой поверхности клеточной мембраны и, в конечном счете, к фрагментации клетки. Характерные морфологические изменения в апоптотических клетках сопровождаются каскадом весьма сложных биохимических реакций, в которых участвует большое число специализированных белковых соединений. Хотя запуск программы апоптоза сопряжен с активированием или распадом многих клеточных белков, а набор участвующих в этом процессе генов и белков может изменяться в зависимости от типа клетки и сигнала, индуцирующего её самоуничтожение, существует строго определенная группа белков, без которых апоптоз был бы вообще невозможен.

Они состоят из двух элементов разной величины. По характеру выполняемых функций данные белки можно отнести к типу внутриклеточных протеолитических ферментов, переваривающих другие белки. Они вступают в действие по каскадной схеме — активация одной частицы пробуждает следующие за нею по цепочке, необратимо ставя клетку на путь апоптоза. С усилением активности происходит фрагментация определенных белков. Одни из них при этом разрушаются и активируются, а другие в результате отсечения определённых фрагментов обретают способность расщеплять ДНК в клеточном ядре. Сигнал к активации особых белков и запуску программы самоуничтожения клетки могут подать самые разные факторы. К важнейшим из них принадлежат ионизирующее излучение, свободные кислородные радикалы, недостаток факторов роста, некоторые антитела и фактор некроза опухолей. В зависимости от характера фактора, его интенсивности, длительности воздействия и типа клетки рано или поздно происходит запуск программы её самоуничтожения.

Видео — механизм апоптоза.

Постижение механизмов апоптоза имеет принципиальное значение не только для изучения процессов дифференциации и формирования тканей в ходе эмбрионального развития. В нормально функционирующем организме генерирование и гибель клеток находится в состоянии неустойчивого равновесия, и нарушения процессов апоптоза выступают прямой или опосредованной причиной многих заболеваний. Доказано ускорение апоптоза при синдроме приобретенного иммунодефицита. Особый интерес представляет роль апоптоза в случае инфицирования организма вирусом ВИЧ, приводящим к развитию СПИД: у больных этим тяжким недугом самоуничтожению подвергаются даже не зараженные вирусом Т-лимфоциты. Происходит это потому, что некоторые белки, закодированные генами вируса, заставляют клетки иммунной системы человека наращивать выработку белков, повышающих вероятность апоптоза даже у здоровых лимфоцитов.

Если бы удалось затормозить процесс запрограммированной гибели неинфицированных лимфоцитов, это позволило бы существенно отдалить момент проявления у больных клинических симптомов СПИД. С другой стороны, наиболее распространенной проблемой, связанной со слишком низкими темпами апоптоза, является развитие злокачественных новообразований. Опухолевые клетки попросту игнорируют сигналы, понуждающие их к самоуничтожению, каким-то образом предотвращая появление или активацию особых белков. Сегодня многие научные коллективы во всем мире работают над возможностями внедрения в опухолевые клетки активных генов, кодирующих белки, либо над синтезом химических препаратов, повышающих активность в опухолевых клетках.

Первые труды по проблемам апоптоза начали появляться в научной литературе в начале 1970 годов. Поначалу они не вызвали широкого интереса в научном сообществе, однако рубеж 10 и 11 веков ознаменовался лавинообразным ростом исследований генетически запрограммированной клеточной смерти, и ныне в научной периодике ежегодно появляются тысячи статей, посвященных разным аспектам этого явления. Добытые учеными данные, без сомнения, приближают нас к успешному лечению СПИД и злокачественных опухолей.

zdorovushko.ru

Апоптоз — процесс запрограммированной гибели клеток организма

Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является естественным процессом в организме. Он включает в себя контролируемую последовательность событий, в которых клетка сигнализируют о самоуничтожении. Апоптоз помогает контролировать естественный процесс деления клеток посредством митоза.

Почему клетки проходят апоптоз?

Существует несколько случаев, когда клеткам необходимо самоуничтожение. Например, естественный процесс менструации включает в себя распад и удаление ткани из матки. Также клетки могут подвергнутся повреждению или некоторым типам инфекции. Один из способов убрать эти клетки, не причинив вреда здоровым клеткам, является апоптоз.

Что происходит во время апоптоза?

Апоптоз - сложный процесс, который включает в себя множество событий. Во время апоптоза клетка вызывает процесс изнутри, что позволяет ей совершить самоубийство. Если клетка испытывает некоторый тип значительного стресса, такой как повреждение ДНК, то высвобождаются сигналы, которые активируют митохондрии для высвобождения белков индуцирующих апоптоз.

В результате клетка подвергается уменьшению размера, поскольку ее клеточные компоненты и органеллы разрушаются и конденсируются. На поверхности клеточной мембраны появляются пузырьки, повышающие ее проницаемость. Затем клетка разделяется на более мелкие фрагменты, называемые апоптозными телами. Эти фрагменты заключены в мембраны, чтобы не повредить соседние клетки.

Затем фагоцитарные клетки, такие как макрофаги, поглощают и разрушают апоптотические тела, не вызывая воспалительную реакцию. Апоптоз также может запускаться снаружи химическими веществами, которые связываются с конкретными рецепторами на поверхности клетки. Это путь, используемый некоторыми лейкоцитами для активации апоптоза в инфицированных клетках.

Апоптоз и рак

Некоторые виды рака сохраняются в результате неспособности клетки пройти апоптоз. Опухолевые вирусы меняют клетки путем интеграции их генетического материала с ДНК клетки-хозяина. Эти вирусы инициируют производство белков, останавливающими процесс апоптоза. Пример этого можно увидеть с вирусами папилломы, которые связывают с раком шейки матки. Раковые клетки, которые не развиваются из вирусной инфекции, могут также продуцировать вещества, ингибирующие апоптоз и способствуют неконтролируемому росту. Радиационная и химическая терапия используется для индукции апоптоза при некоторых видах рака.

Понравилась статья? Поделись с друзьями:

natworld.info


Смотрите также